肝移植における術中血行動態管理と術後転帰 (ELIPTO-2)

目的:

この研究の主な目的は、カナダとフランスにおける肝移植の術後転帰に対する術中血行動態管理の効果を説明し、測定することです。

具体的な目的は次のとおりです。

1. カナダとフランスの成人肝移植レシピエントにおける術後合併症の全体的な発生率と移植片転帰について、さまざまなレシピエントの特性にわたって説明すること。
2. カナダとフランスの肝移植レシピエントの術後転帰に対する、全体的な血行動態の不安定性と管理戦略の範囲内で、体液バランスの影響を測定すること。

この研究の中心的な仮説は、制限的な輸液投与に基づく術中血行動態管理が、この集団の術後転帰を改善する可能性があるというものです。

露出変数:

関心のあるエクスポージャーは、術中の体液バランスと、術中の用量と使用される昇圧剤の種類です。 体液バランスは、投与されたクリスタロイド、コロイド、および血液製剤の輸血量の合計から、排出された腹水、術中の利尿および出血を差し引いたものとして定義されます。 投与された昇圧剤の用量は、注入として投与されたノルエピネフリンの等効力単位の合計を、手術室への入室から終了までの期間に注入が行われた時間数で割ったものとして計算される、時間加重の総ノルエピネフリン当量に変換されます。手術。 使用される昇圧剤の種類も収集されます。 制限的な水分管理戦略は昇圧剤のより高い使用と関連しており、逆もまた同様であるため、両方の変数が一緒に共変動する可能性があります。 しかし、より困難な手術は、より多くの失血、より多くの輸液量、および昇圧剤のより多くの投与量を伴います。 これら 2 つの変数の組み合わせは、使用される術中血行動態管理戦略を推定し、各コンポーネントの効果を描写するのに役立ちます。

その他の記述変数:

他の患者の特徴と周術期の実践変数は、説明のためにキャプチャされます。 レシピエントの人口統計学的特徴（年齢、性別）、人体測定変数（体格指数（BMI））、以前の腹部手術の存在、肝性脳症の存在、術前の臓器サポートの必要性、または術前の入院も同様に収集されます。 侵襲的心拍出量モニタリング（熱希釈カテーテル、経食道心エコー検査など）の周術期使用、および凝固管理（トロンボエラストメトリー、トラネキサム酸、輸血閾値などの使用）に関するデータが収集されます。 ドナーの性別、ドナーの BMI、血管および胆道吻合の種類、拡張基準のドナー移植片の使用、ex vivo 灌流の使用、虚血時間、循環死後の寄付の実践 (ドナー特徴、ヘパリンの使用状況など）および肝生検の周術期の使用も収集されます。

記述的および統計的分析:

欠落データ 調査員は、データ収集の質に関してすべての施設を訓練し、完全なデータ収集の重要性を強調します。 完全なケース分析で観測値の 5% 以上が除外される場合、研究者は、共変数と結果に対して MAR (無作為に欠落) を仮定して、5 ～ 20 の代入されたデータセットを使用した連鎖式による複数の代入を使用します。 結果が欠落している場合、調査員は帰属結果を分析に含めません。

センター全体の記述的分析と合併症の発生率：

さまざまな合併症の累積発生率について説明します。 主な記述的分析は、これらの発生率全体および指定されたセンター全体を報告することです。 合併症ごとに、研究者は最初に各合併症のカイ 2 乗検定を計算して、センター全体の変動が統計的に有意であるかどうかをテストします。 第二に、研究者は、年齢、性別、疾患の重症度 (MELD) で調整されたロジット リンクとセンター内のクラスタリングのランダム効果を推定した DRI を使用して、一般化された混合効果モデルを適合させることにより、各合併症の多変量決定モデルを推定します。 次に、研究者はクラス内相関 (ICC) 係数を計算して、センター間の合併症の変動性 (異質性) をより適切に定義します。 ただし、研究者は、胆道合併症の虚弱因子を使用して Cox 回帰を当てはめます。二次的な探索的分析では、年齢区分 (< 50、50-60、> 60)、性別、性質、肝疾患の重症度 (慢性肝疾患 ( CLF)、急性肝不全 (ALF)、再移植および CLD 患者の MELD カテゴリ (< 20、20-30、>30)。 サブグループごとのそのような発生率は、95% 信頼区間で報告されます。 治験責任医師は、Cox 回帰にフレイル ファクターを当てはめることにより、施設全体で最大 6 か月の生存率も報告します。

血行動態管理と術後合併症との関連：

一次関連分析は、ロジスティックリンクとランダム切片を使用して中心間変動とクラスター内相関を推定する多変数混合効果モデルを使用して、移植後7日までの体液バランスと一次移植片機能不全との関連であり、時間調整されます昇圧剤と前述の交絡因子の加重用量、および残差ペナルティ付き準尤度を使用して推定。 治験責任医師は、インデックス移植後 7 日以内に再移植が必要な患者を、一次移植片機能障害があると見なします。

二次的な主な分析は、同じ交絡因子に対して調整された、多変数FineおよびGrayモデルを使用した、体液バランスと胆管非吻合狭窄までの時間との関連であり、再移植および死亡（胆管非吻合狭窄が原因ではない）と見なされます。競合するリスク。 クラスタ内相関は、フレイル係数を使用して対処されます。 観察期間中に行われた患者の2回目の移植は、患者内の相関を避けるために設計により除外されます。

他の二次分析は、同様の調整生存モデル（フレイルファクターを使用）または一般化混合効果モデル（ランダムインターセプトを使用）を使用して、体液バランスと最大30日までの合併症の総数を含む他の結果との関連です。 体液バランスと昇圧剤の用量変数との間の統計的相互作用が調査されます。 Harrel and Lee テストと Schoenfeld 残差の目視検査を使用して、経時的なリスク比例性を調査します。

感度分析 一次結果、主な二次結果、および 30 日の合併症の総数について、研究者は最初に、すべての交絡因子と昇圧剤の曝露を調べ、安定した重みで重み付けされた治療の逆確率を使用して、体液バランスの限界効果を推定します。 研究者は、低血圧の交絡効果を、モデルから除外すること、および有意な低血圧が残っていない患者のサブグループに制限された感度分析 (< 150 分 * Hg) によって評価します。 研究者は、急性肝不全のために移植された患者、心循環停止後に生体ドナー移植片または死体ドナー移植を受けた患者、および重度の慢性腎不全（糸球体濾過率< 15mL/時/1.73 m2または透析中）。

最後に、研究者は、フランスのセンターからのデータを追加してすべての分析を行い、カナダ以外のセンターを追加することによって作成された推定値の変動を調査します。

経済分析:

観察された術後合併症の発生率に関連する病院の費用を評価するための経済分析が実施されます。 体液バランスへの露出効果に関連するコストが分析されます。 コストは、アカウント システムを使用してすべての病院が決定する実際の処置に関連するコストであり、主要なコスト要因として以前に特定された固定要素と変動要素 (機械換気日数、LOS、再手術、ICU 再入院) の両方が含まれます。

サンプルサイズ

大手術の臨床試験に基づいて、すべての合併症について 25% の相対的な差は、臨床的に重要であると最小限であると見なされました。 研究者が、体液バランスの平均で 25% の原発性移植片機能障害の全体的な 7 日間の割合 (累積) 発生率と、体液バランスを 1 増加させることにより、この合併症の 25% の相対的増加 (絶対増加 6.25%) を仮定した場合標準偏差の場合、475 のサンプルが必要になります (検出力 = 90%、主な曝露に対する共変数の R2 = 0.1)。研究者は、サンプルサイズの計算でそれを考慮しませんでした. 臓器調達の潜在的な季節変動を防ぎ、データが欠落している場合や主要転帰の発生率が予想よりもわずかに低い場合により多くの検出力を持たせるために、研究者は 1 年間にわたってすべての適格な患者を登録することを計画しました。 研究者らは、各センターの年間数（CHUM：65、MUHC：45、TGH：200、LHSC：60、UAH：100、QEIIHSC：30）に応じて、その期間に500人の連続肝移植レシピエントを登録できると予想しました。 サンプルサイズの計算は、推奨されるデミデンコ手順を使用して G-Power ソフトウェアを使用して行いました。