Manejo hemodinámico intraoperatorio y resultados postoperatorios en trasplante hepático (ELIPTO-2)

OBJETIVOS:

El objetivo principal de este estudio es describir y medir los efectos del manejo hemodinámico intraoperatorio sobre los resultados postoperatorios en el trasplante de hígado en Canadá y Francia.

Los objetivos específicos son:

1. Describir la incidencia general de complicaciones posoperatorias y los resultados del injerto en receptores adultos de trasplante hepático en Canadá y Francia y según las características de diferentes receptores.
2. Medir los efectos del equilibrio de líquidos, dentro de una inestabilidad hemodinámica general y una estrategia de tratamiento, sobre los resultados posoperatorios de los receptores de trasplante hepático en Canadá y Francia.

La hipótesis central de este estudio es que un manejo hemodinámico intraoperatorio basado en una administración restrictiva de líquidos puede mejorar los resultados postoperatorios en esta población.

VARIABLES DE EXPOSICIÓN:

Las exposiciones de interés serán el balance de líquidos intraoperatorio y las dosis intraoperatorias y los tipos de vasopresores utilizados. El balance de líquidos se definirá como la suma del volumen de las transfusiones de cristaloides, coloides y hemoderivados administrados menos la ascitis drenada, la diuresis intraoperatoria y el sangrado. Las dosis de vasopresores administrados se convertirán en una dosis equivalente de norepinefrina total ponderada en el tiempo calculada como las unidades equipotentes totales de norepinefrina administradas como una infusión dividida por la cantidad de horas que se administró la infusión durante el período entre la entrada en el quirófano y el final de la misma. cirugía. También se recogerán los tipos de vasopresores utilizados. Dado que una estrategia restrictiva en el manejo de líquidos se asocia con un mayor uso de vasopresores y viceversa, ambas variables pueden covariar juntas. Sin embargo, las cirugías más difíciles estarán asociadas con una mayor pérdida de sangre, un mayor volumen de líquido administrado y dosis más altas de vasopresores. La combinación de estas dos variables ayudará a estimar la estrategia de manejo hemodinámico intraoperatorio utilizada y delinear los efectos de cada componente.

OTRAS VARIABLES DESCRIPTIVAS:

Las características de otros pacientes y las variables de prácticas perioperatorias se capturarán con fines descriptivos. También se recogerán características demográficas de los receptores (edad, sexo), variables antropométricas (índice de masa corporal (IMC)), presencia de alguna cirugía abdominal previa, presencia de encefalopatía hepática, necesidad de soporte orgánico preoperatorio o ingreso hospitalario preoperatorio. Se recogerán datos sobre el uso perioperatorio de monitorización invasiva del gasto cardíaco (catéter de termodilución, ecocardiografía transesofágica, etc.), así como del manejo de la coagulación (uso de tromboelastometría, ácido tranexámico, umbrales de transfusión, etc.). Otras variables del donante y del injerto, como el sexo del donante, el IMC del donante, el tipo de anastomosis vascular y biliar, el uso de injerto de donante de criterios extendidos, el uso de perfusión ex vivo, el tiempo de isquemia, la práctica de donación tras muerte circulatoria (donante características, uso de heparina, etc.) y también se recogerá el uso perioperatorio de las biopsias hepáticas.

ANÁLISIS DESCRIPTIVO Y ESTADÍSTICO:

Datos faltantes Los investigadores capacitarán a todos los sitios con respecto a la calidad de la recopilación de datos y enfatizarán la importancia de la recopilación completa de datos. En caso de que un análisis de caso completo excluya más del 5% de las observaciones, los investigadores utilizarán imputaciones múltiples mediante ecuaciones encadenadas usando de 5 a 20 conjuntos de datos imputados asumiendo MAR (ausencia aleatoria) en las covariables y los resultados. En caso de que falte algún resultado, los investigadores no incluirán los resultados imputados en los análisis.

Análisis descriptivos e incidencias de complicaciones entre centros:

Se describirán las incidencias acumuladas de diferentes complicaciones. El análisis descriptivo principal será informar estas incidencias en general, así como en los centros denominados. Para cada complicación, los investigadores primero calcularán una prueba de chi-cuadrado para cada complicación para comprobar si la variación entre centros es estadísticamente significativa. En segundo lugar, los investigadores estimarán modelos de determinación multivariable para cada complicación ajustando modelos de efectos mixtos generalizados utilizando un enlace logit ajustado por edad, sexo, gravedad de la enfermedad (MELD) y el DRI con un efecto aleatorio estimado para agrupar dentro de los centros. Luego, los investigadores calcularán los coeficientes de correlación intraclase (ICC) para definir mejor la variabilidad de las complicaciones entre los centros (heterogeneidad). Sin embargo, los investigadores ajustarán una regresión de Cox con un factor de fragilidad para las complicaciones biliares. Finalmente, los investigadores ajustarán un modelo de efectos mixtos generalizados utilizando un vínculo logarítmico y una distribución cuasi-Poisson para el número total de complicaciones hasta 30 días por paciente con una efecto aleatorio estimado para el agrupamiento dentro de los centros Los análisis exploratorios secundarios informarán la incidencia acumulada de cada complicación según las categorías de edad (< 50, 50-60, > 60), sexo, naturaleza y gravedad de la enfermedad hepática (enfermedad hepática crónica ( CLF), insuficiencia hepática aguda (ALF), retrasplante y categorías MELD entre pacientes con CLD (< 20, 20-30, > 30). Dichas incidencias por subgrupos se reportarán con intervalos de confianza del 95%. Los investigadores también informarán sobre la supervivencia de hasta 6 meses en todos los centros mediante el ajuste de una regresión de Cox con un factor de fragilidad.

Asociación entre manejo hemodinámico y complicaciones postoperatorias:

El análisis de asociación principal será la asociación entre el balance de líquidos y la disfunción primaria del injerto 7 días después del trasplante mediante un modelo multivariable de efectos mixtos que utiliza un enlace logístico e intersecciones aleatorias para estimar la variabilidad entre centros y la correlación intragrupo, ajustada por el tiempo. -dosis ponderada de vasopresores y de los factores de confusión antes mencionados, y estimada mediante cuasi-verosimilitud penalizada residualizada. Los investigadores considerarán que cualquier paciente que necesite un nuevo trasplante dentro de los 7 días posteriores al trasplante índice tiene una disfunción primaria del injerto.

El análisis principal secundario será la asociación entre el balance de líquidos y el tiempo hasta las estenosis biliares no anastomóticas utilizando un modelo multivariable de Fine y Gray, ajustado por los mismos factores de confusión, considerando el retrasplante y la muerte (no causada por las estenosis biliares no anastomóticas) como riesgos competitivos. La correlación intra-clúster se abordará utilizando un factor de fragilidad. El segundo trasplante de cualquier paciente realizado durante el período de observación habrá sido excluido por diseño para evitar la correlación entre pacientes.

Los otros análisis secundarios serán la asociación entre el balance de líquidos y otros resultados, incluido el número total de complicaciones hasta los 30 días, utilizando modelos de supervivencia ajustados similares (con factores de fragilidad) o modelos de efectos mixtos generalizados (con intersecciones aleatorias). Se explorará la interacción estadística entre el balance de líquidos y la variable de dosis de vasopresores. La proporcionalidad del riesgo a lo largo del tiempo se explorará utilizando la prueba de Harrel y Lee y una inspección visual de los residuos de Schoenfeld.

Análisis de sensibilidad Para el resultado primario, el resultado secundario principal y el número total de complicaciones a los 30 días, los investigadores primero realizarán un análisis de sensibilidad utilizando una puntuación de propensión generalizada para el balance de líquidos (basada en la densidad de probabilidad) que incluirá todos los factores de confusión y la exposición al vasopresor y estimar un efecto marginal del balance de fluidos utilizando una probabilidad inversa de ponderación del tratamiento con pesos estabilizados. Los investigadores evaluarán el efecto de confusión de la hipotensión eliminándola de los modelos, así como mediante un análisis de sensibilidad restringido al subgrupo de pacientes sin hipotensión residual significativa (< 150 min*Hg). Los investigadores realizarán análisis influyentes para explorar la solidez de sus hallazgos mediante la exclusión alternativa de pacientes trasplantados por insuficiencia hepática aguda, aquellos que recibieron un injerto de donante vivo o un injerto de donante cadavérico después de un paro cardiocirculatorio y aquellos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 15 ml/hora/1,73 m2 o en diálisis).

Finalmente, los investigadores realizarán todos los análisis agregando datos de los centros franceses para explorar la variación en las estimaciones creadas al agregar centros no canadienses.

Análisis Economico:

Se realizará un análisis económico para evaluar los costos hospitalarios asociados con las incidencias observadas de complicaciones postoperatorias. Se analizarán los costos asociados con nuestro efecto de exposición del balance de fluidos. Los costos serán los asociados con los procedimientos reales, según lo determine cada hospital utilizando sus sistemas de cuentas, e incluirán componentes fijos y variables previamente identificados como principales generadores de costos (días de ventilación mecánica, LOS, reoperación y readmisión en UCI).

TAMAÑO DE LA MUESTRA

Sobre la base de ensayos clínicos en cirugía mayor, una diferencia relativa del 25 % para todas las complicaciones se consideró mínimamente significativa desde el punto de vista clínico. Si los investigadores suponen una incidencia (acumulativa) de proporción general de 7 días de disfunción primaria del injerto del 25 % en la media del balance de líquidos y un aumento relativo del 25 % de esta complicación (aumento absoluto del 6,25 %) al aumentar el balance de líquidos en 1 desviación estándar, será necesaria una muestra de 475 (poder = 90%, R2 de las covariables en la exposición principal = 0,1). Dado que los efectos aleatorios tienen un impacto mínimo en el tamaño de la muestra cuando la intervención no es aleatoria por conglomerados, la los investigadores no lo tuvieron en cuenta en el cálculo del tamaño de la muestra. Para evitar la posible variabilidad estacional en la obtención de órganos, tener más poder en caso de que falten datos o una incidencia del resultado primario ligeramente inferior a la esperada, los investigadores planearon inscribir a todos los pacientes elegibles durante un período de 1 año. Los investigadores anticiparon poder inscribir a 500 receptores de trasplante hepático consecutivos durante dicho período según el volumen anual en cada centro (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30). El cálculo del tamaño de la muestra se realizó utilizando el software G-Power utilizando el procedimiento Demidenko recomendado.