Gestione emodinamica intraoperatoria e risultati postoperatori nel trapianto di fegato (ELIPTO-2)

OBIETTIVI:

L'obiettivo principale di questo studio è descrivere e misurare gli effetti della gestione emodinamica intraoperatoria sugli esiti postoperatori nel trapianto di fegato in Canada e Francia.

Gli obiettivi specifici sono:

1. Descrivere l'incidenza complessiva delle complicanze postoperatorie e degli esiti del trapianto nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato in Canada e in Francia e tra le diverse caratteristiche dei riceventi.
2. Misurare gli effetti del bilancio idrico, all'interno di una strategia di gestione e instabilità emodinamica complessiva, sugli esiti postoperatori dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato in Canada e Francia.

Le ipotesi centrali di questo studio sono che una gestione emodinamica intraoperatoria basata su una somministrazione restrittiva di liquidi possa migliorare gli esiti postoperatori in questa popolazione.

VARIABILI DI ESPOSIZIONE:

Le esposizioni di interesse saranno il bilancio idrico intraoperatorio e le dosi intraoperatorie e i tipi di vasopressori utilizzati. Il bilancio idrico sarà definito come la somma del volume di cristalloidi, colloidi e trasfusioni di emocomponenti somministrati meno l'ascite drenata, la diuresi intraoperatoria e il sanguinamento. Le dosi di vasopressori somministrati saranno convertite in una dose totale equivalente di norepinefrina ponderata nel tempo calcolata come unità equipotenti totali di noradrenalina somministrata come infusione diviso per il numero di ore in cui l'infusione è stata somministrata durante il periodo tra l'ingresso in sala operatoria e la fine del chirurgia. Verranno inoltre raccolti i tipi di vasopressori utilizzati. Poiché una strategia restrittiva di gestione dei fluidi è associata a un maggiore uso di vasopressori e viceversa, entrambe le variabili possono covariare insieme. Tuttavia, gli interventi chirurgici più difficili saranno associati a una maggiore perdita di sangue, un volume maggiore di liquidi somministrati e dosi più elevate di vasopressori. La combinazione di queste due variabili aiuterà a stimare la strategia di gestione emodinamica intraoperatoria utilizzata e delineare gli effetti di ciascun componente.

ALTRE VARIABILI DESCRITTIVE:

Altre caratteristiche dei pazienti e variabili pratiche perioperatorie saranno acquisite a scopo descrittivo. Verranno inoltre raccolte le caratteristiche demografiche dei destinatari (età, sesso), le variabili antropometriche (indice di massa corporea (BMI)), la presenza di eventuali precedenti interventi chirurgici addominali, la presenza di encefalopatia epatica, la necessità di supporto d'organo preoperatorio o l'eventuale ricovero ospedaliero preoperatorio. Verranno raccolti dati sull'uso perioperatorio del monitoraggio invasivo della gittata cardiaca (catetere per termodiluizione, ecocardiografia transesofagea, ecc.), nonché sulla gestione della coagulazione (uso di tromboelastometria, acido tranexamico, soglie trasfusionali, ecc.). Altre variabili del donatore e dell'innesto, come il sesso del donatore, il BMI del donatore, il tipo di anastomosi vascolare e biliare, l'uso dell'innesto del donatore a criteri estesi, l'uso della perfusione ex vivo, il tempo di ischemia, la pratica della donazione dopo la morte circolatoria (donatore caratteristiche, uso di eparina, ecc.) e l'uso perioperatorio di biopsie epatiche.

ANALISI DESCRITTIVA E STATISTICA:

Dati mancanti Gli investigatori addestreranno tutti i siti in merito alla qualità della raccolta dei dati e sottolineeranno l'importanza della raccolta completa dei dati. Nel caso in cui un'analisi completa del caso escludesse più del 5% delle osservazioni, gli investigatori utilizzeranno più imputazioni mediante equazioni concatenate utilizzando da 5 a 20 set di dati imputati assumendo MAR (mancanza a caso) sulle covariabili e sui risultati. In caso di risultati mancanti, gli investigatori non includeranno i risultati imputati nelle analisi.

Analisi descrittive e incidenza delle complicanze nei vari centri:

Verranno descritte le incidenze cumulative delle diverse complicanze. La principale analisi descrittiva consisterà nel segnalare queste incidenze in generale e tra i centri denominati. Per ogni complicazione, gli investigatori calcoleranno prima un test chi-quadrato per ogni complicazione per verificare se la variazione attraverso il centro è statisticamente significativa. In secondo luogo, i ricercatori stimeranno i modelli di determinazione multivariata per ciascuna complicanza adattando modelli di effetti misti generalizzati utilizzando un collegamento logit aggiustato per età, sesso, gravità della malattia (MELD) e il DRI con un effetto casuale stimato per il raggruppamento all'interno dei centri. Gli investigatori calcoleranno quindi i coefficienti di correlazione intra-classe (ICC) per definire meglio la variabilità delle complicanze tra i centri (eterogeneità). Tuttavia, i ricercatori adatteranno una regressione di Cox con un fattore di fragilità per le complicanze biliari. Infine, i ricercatori adatteranno un modello a effetti misti generalizzato utilizzando un collegamento logaritmico e una distribuzione quasi-Poisson per il numero totale di complicanze fino a 30 giorni per paziente con un effetto casuale stimato per il clustering all'interno dei centri Le analisi esplorative secondarie riporteranno l'incidenza cumulativa di ciascuna complicanza in base alle categorie di età (< 50, 50-60, > 60), sesso, natura e gravità della malattia epatica (malattia epatica cronica ( CLF), insufficienza epatica acuta (ALF), ritrapianto e categorie MELD tra i pazienti con CLD (<20, 20-30, >30). Tali incidenze per sottogruppi saranno riportate con intervalli di confidenza del 95%. Gli investigatori riporteranno anche la sopravvivenza fino a 6 mesi su e attraverso i centri adattando una regressione di Cox con un fattore di fragilità.

Associazione tra gestione emodinamica e complicanze postoperatorie:

L'analisi dell'associazione primaria sarà l'associazione tra bilancio idrico e disfunzione primaria dell'innesto entro 7 giorni dopo il trapianto utilizzando un modello a effetti misti multivariabile utilizzando un collegamento logistico e intercettazioni casuali per stimare la variabilità inter-centro e la correlazione intra-cluster, aggiustata per il tempo -dose ponderata di vasopressori e dei suddetti fattori confondenti, e stimata utilizzando la quasi verosimiglianza penalizzata residuale. Gli investigatori considereranno qualsiasi paziente che necessiti di un nuovo trapianto entro 7 giorni dal trapianto indice come affetto da una disfunzione primaria dell'innesto.

L'analisi principale secondaria sarà l'associazione tra equilibrio dei fluidi e tempo alle stenosi biliari non anastomotiche utilizzando un modello multivariato Fine e Gray, aggiustato per gli stessi fattori confondenti, con il ritrapianto e la morte (non causata dalle stenosi biliari non anastomotiche) considerati come rischi concorrenti. La correlazione intra-cluster sarà affrontata utilizzando un fattore di fragilità. Il secondo trapianto di qualsiasi paziente eseguito durante il periodo di osservazione sarà stato escluso dalla progettazione per evitare la correlazione intra-paziente.

Le altre analisi secondarie saranno l'associazione tra bilancio idrico e altri esiti, compreso il numero totale di complicanze fino a 30 giorni, utilizzando modelli di sopravvivenza aggiustati simili (con fattori di fragilità) o modelli di effetti misti generalizzati (con intercettazioni casuali). Verrà esplorata l'interazione statistica tra l'equilibrio dei fluidi e la variabile dose di vasopressori. La proporzionalità del rischio nel tempo sarà esplorata utilizzando il test di Harrel e Lee e un'ispezione visiva dei residui di Schoenfeld.

Analisi di sensibilità Per l'esito primario, l'esito secondario principale e il numero totale di complicanze a 30 giorni, i ricercatori condurranno prima un'analisi di sensibilità utilizzando un punteggio di propensione generalizzato per l'equilibrio dei fluidi (basato sulla densità di probabilità) che includerà tutti i fattori confondenti e il esposizione al vasopressore e stimare un effetto marginale del bilancio idrico utilizzando una probabilità inversa di ponderazione del trattamento con pesi stabilizzati. I ricercatori valuteranno l'effetto confondente dell'ipotensione rimuovendolo dai modelli e mediante un'analisi di sensibilità ristretta nel sottogruppo di pazienti senza significativa ipotensione residua (<150 min*Hg). I ricercatori condurranno analisi influenti per esplorare la robustezza dei loro risultati escludendo alternativamente i pazienti trapiantati per insufficienza epatica acuta, quelli che hanno ricevuto un innesto da donatore vivente o da cadavere dopo arresto cardiocircolatorio e quelli con grave insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 15 ml/ora/1,73 m2 o in dialisi).

Infine, gli investigatori condurranno tutte le analisi aggiungendo dati dai centri francesi per esplorare la variazione nelle stime create aggiungendo centri non canadesi.

Analisi economica:

Verrà condotta un'analisi economica per valutare i costi ospedalieri associati alle incidenze osservate di complicanze postoperatorie. Saranno analizzati i costi associati al nostro effetto di esposizione al bilancio idrico. I costi saranno quelli associati alle procedure effettive, come determinato da ogni ospedale utilizzando i propri sistemi di account, e includeranno sia componenti fissi che variabili precedentemente identificati come fattori di costo principali (giorni di ventilazione meccanica, LOS, reintervento e riammissione in terapia intensiva).

MISURA DI PROVA

Sulla base di studi clinici in chirurgia maggiore, una differenza relativa del 25% per tutte le complicanze è stata considerata minimamente significativa dal punto di vista clinico. Se gli investigatori presumono un'incidenza (cumulativa) della proporzione complessiva di 7 giorni di disfunzione primaria del trapianto del 25% alla media del bilancio idrico e un aumento relativo del 25% di questa complicanza (aumento assoluto del 6,25%) aumentando il bilancio idrico di 1 deviazione standard, sarà necessario un campione di 475 (potenza = 90%, R2 delle covariabili sull'esposizione principale = 0,1). Poiché gli effetti casuali hanno un impatto minimo sulla dimensione del campione quando l'intervento non è cluster randomizzato, la gli investigatori non ne hanno tenuto conto nel calcolo della dimensione del campione. Per prevenire la potenziale variabilità stagionale nell'approvvigionamento di organi, avere più potere in caso di dati mancanti o un'incidenza leggermente inferiore al previsto dell'esito primario, i ricercatori hanno pianificato di arruolare tutti i pazienti idonei per un periodo di 1 anno. I ricercatori prevedevano di poter arruolare 500 destinatari consecutivi di trapianto di fegato in tale periodo in base al volume annuale in ciascun centro (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30). Il calcolo della dimensione del campione è stato condotto utilizzando il software G-Power utilizzando la procedura Demidenko raccomandata.