Intraoperativ hemodynamisk behandling og postoperative resultater ved levertransplantasjon (ELIPTO-2)

MÅL:

Hovedmålet med denne studien er å beskrive og måle effekten av intraoperativ hemodynamisk behandling på postoperative utfall ved levertransplantasjon i Canada og Frankrike.

De spesifikke målene er:

1. For å beskrive den generelle forekomsten av postoperative komplikasjoner og graftutfall hos voksne levertransplanterte i Canada og Frankrike og på tvers av ulike mottakeres egenskaper.
2. Å måle effekten av væskebalanse, innenfor en overordnet hemodynamisk ustabilitet og styringsstrategi, på de postoperative resultatene av levertransplanterte mottakere i Canada og Frankrike.

De sentrale hypotesene i denne studien er at en intraoperativ hemodynamisk behandling basert på en restriktiv væskeadministrasjon kan forbedre postoperative utfall i denne populasjonen.

EKSPONERINGSVARIABLER:

Eksponeringene av interesse vil være den intraoperative væskebalansen og de intraoperative dosene og typene vasopressorer som brukes. Væskebalanse vil bli definert som summen av administrerte krystalloider, kolloider og blodprodukttransfusjoner minus drenert ascites, intraoperativ diurese og blødning. Doser av administrerte vasopressorer vil bli konvertert til en tidsvektet total noradrenalin-ekvivalentdose beregnet som de totale ekvipotente enhetene av noradrenalin administrert som infusjon delt på antall timer infusjonen ble gitt i perioden mellom inngang på operasjonssalen og slutten av kirurgi. Typer vasopressorer som brukes vil også bli samlet inn. Siden en restriktiv væskehåndteringsstrategi er assosiert med høyere bruk av vasopressorer og omvendt, kan begge variablene samvariere sammen. Vanskeligere operasjoner vil imidlertid være assosiert med høyere blodtap, høyere volum administrert væske og høyere doser vasopressorer. Kombinasjonen av disse to variablene vil bidra til å estimere den intraoperative hemodynamiske styringsstrategien som brukes, og avgrense effekten av hver komponent.

ANDRE BESKRIVENDE VARIABLER:

Andre pasienters karakteristika og perioperative praksisvariabler vil bli fanget opp for beskrivende formål. Mottakernes demografiske egenskaper (alder, kjønn), antropometriske variabler (kroppsmasseindeks (BMI)), tilstedeværelse av tidligere abdominal kirurgi, tilstedeværelse av hepatisk encefalopati, behov for preoperativ organstøtte eller eventuell preoperativ sykehusinnleggelse vil også bli samlet inn. Data om perioperativ bruk av invasiv overvåking av hjertevolum (termodilusjonskateter, transøsofageal ekkokardiografi, etc.), samt koagulasjonshåndtering (bruk av tromboelastometri, tranexamsyre, transfusjonsterskler osv.) vil bli samlet inn. Andre donor- og graftvariabler, som donorsex, donors BMI, typen vaskulære og biliære anastomoser, bruk av donorgraft med utvidede kriterier, bruk av ex vivo perfusjon, iskemitid, praksis med donasjon etter sirkulasjonsdød (donor egenskaper, heparinbruk osv.) og perioperativ bruk av leverbiopsier vil også bli samlet inn.

BESKRIVENDE OG STATISTISK ANALYSE:

Manglende data Etterforskerne vil trene alle nettsteder angående kvaliteten på datainnsamlingen og vil understreke viktigheten av fullstendig datainnsamling. I tilfelle en fullstendig case-analyse vil ekskludere mer enn 5 % av observasjonene, vil etterforskerne bruke flere imputasjoner ved lenkede ligninger ved å bruke 5 til 20 imputerte datasett, forutsatt MAR (mangler tilfeldig) på kovariablene og resultatene. Ved manglende utfall vil etterforskerne ikke inkludere imputerte utfall i analysene.

Beskrivende analyser og komplikasjonsforekomster på tvers av sentre:

Den kumulative forekomsten av ulike komplikasjoner vil bli beskrevet. Den viktigste beskrivende analysen vil være å rapportere disse forekomstene samlet så vel som på tvers av denominert sentre. For hver komplikasjon vil etterforskerne først beregne en kjikvadrattest for hver komplikasjon for å teste om variasjonen på tvers av sentrum er statistisk signifikant. For det andre vil etterforskere estimere multivariable bestemmelsesmodeller for hver komplikasjon ved å tilpasse generaliserte blandingseffektmodeller ved å bruke en logitlink justert for alder, kjønn, sykdomsgrad (MELD) og DRI med en estimert tilfeldig effekt for gruppering i sentre. Etterforskerne vil deretter beregne intra-klasse korrelasjon (ICC) koeffisienter for å bedre definere variasjonen av komplikasjoner på tvers av sentre (heterogenitet). Imidlertid vil etterforskerne tilpasse en Cox-regresjon med en skrøpelighetsfaktor for gallekomplikasjoner. Til slutt vil etterforskerne tilpasse en generalisert blandingseffektmodell ved hjelp av en loggkobling og kvasi-Poisson-fordeling for det totale antallet komplikasjoner opp til 30 dager per pasient med en estimert tilfeldig effekt for gruppering innenfor sentre. De sekundære eksplorative analysene vil være å rapportere den kumulative forekomsten av hver komplikasjon i henhold til alderskategorier (< 50, 50-60, >60), kjønn, art og alvorlighetsgrad av leversykdom (kronisk leversykdom (kronisk leversykdom). CLF), akutt leversvikt (ALF), retransplantasjon og MELD-kategorier blant CLD-pasienter (< 20, 20-30, >30). Slike forekomster per undergruppe vil bli rapportert med 95 % konfidensintervall. Etterforskerne vil også rapportere overlevelse i opptil 6 måneder over og på tvers av sentre ved å tilpasse en Cox-regresjon med en skrøpelighetsfaktor.

Sammenheng mellom hemodynamisk behandling og postoperative komplikasjoner:

Den primære assosiasjonsanalysen vil være assosiasjonen mellom væskebalanse og primær graftdysfunksjon innen 7 dager etter transplantasjon ved bruk av en multivariabel blandet-effekt-modell ved bruk av en logistisk kobling og tilfeldige avskjæringer for å estimere intersentervariabilitet og intra-cluster-korrelasjon, justert for tiden -Vektet dose av vasopressorer og de nevnte konfounderne, og estimert ved å bruke residualisert straffet kvasi-sannsynlighet. Etterforskerne vil vurdere enhver pasient som trenger en retransplantasjon innen 7 dager etter indekstransplantasjonen som å ha en primær graftdysfunksjon.

Den sekundære hovedanalysen vil være assosiasjonen mellom væskebalanse og tid til biliære ikke-anastomotiske strikturer ved bruk av en multivariabel Fine og Grey-modell, justert for de samme confounders, med retransplantasjon og død (ikke forårsaket av galle-ikke-anastomotiske strikturer) som anses som konkurrerende risiko. Korrelasjonen innen klynge vil bli adressert ved hjelp av en skrøpelighetsfaktor. Den andre transplantasjonen av enhver pasient utført i løpet av observasjonsperioden vil ha blitt ekskludert ved design for å unngå intra-pasientkorrelasjon.

De andre sekundære analysene vil være assosiasjonen mellom væskebalanse og andre utfall, inkludert totalt antall komplikasjoner opp til 30 dager, ved bruk av tilsvarende justerte overlevelsesmodeller (med skrøpelighetsfaktorer) eller generaliserte blandet effektmodeller (med tilfeldige avskjæringer). Statistisk interaksjon vil bli utforsket mellom væskebalanse og vasopressordosevariabelen. Risikoproporsjonalitet over tid vil bli utforsket ved hjelp av Harrel og Lee-testen og en visuell inspeksjon av Schoenfeld-restene.

Sensitivitetsanalyser For det primære utfallet, det primære sekundære utfallet og det totale antallet komplikasjoner etter 30 dager, vil etterforskerne først gjennomføre en sensitivitetsanalyse ved å bruke en generalisert tilbøyelighetsskåre for væskebalanse (basert på sannsynlighetstetthet) som vil inkludere alle konfoundere og vasopressoreksponering og estimere en marginal effekt av væskebalanse ved å bruke en omvendt sannsynlighet for behandlingsvekting med stabiliserte vekter. Etterforskerne vil evaluere den forvirrende effekten av hypotensjon ved å fjerne den fra modellene samt ved en sensitivitetsanalyse begrenset i undergruppen av pasienter uten signifikant gjenværende hypotensjon (< 150 min*Hg). Etterforskerne vil gjennomføre innflytelsesrike analyser for å undersøke robustheten i funnene deres ved alternativt å ekskludere pasienter transplantert for akutt leversvikt, de som mottok et levende donortransplantat eller kadaverisk donortransplantat etter kardiosirkulasjonsstans, og de med alvorlig kronisk nyresvikt (glomerulær filtrasjonshastighet < 15 ml/time/1,73 m2 eller på dialyse).

Til slutt vil etterforskerne gjennomføre alle analyser ved å legge til data fra de franske sentrene for å utforske variasjonen i estimatene som er opprettet ved å legge til ikke-kanadiske sentre.

Økonomisk analyse:

En økonomisk analyse for å evaluere sykehuskostnader knyttet til observerte forekomster av postoperative komplikasjoner vil bli utført. Kostnadene knyttet til vår væskebalanseeksponeringseffekt vil bli analysert. Kostnadene vil være de som er knyttet til de faktiske prosedyrene, som bestemt av hvert sykehus som bruker dets kontosystemer, og inkluderer både faste og variable komponenter som tidligere er identifisert som store kostnadsdrivere (mekaniske ventilasjonsdager, LOS, reoperasjon og ICU-reinnleggelse).

PRØVE STØRRELSE

Basert på kliniske studier ved større kirurgi, ble en relativ forskjell på 25 % for alle komplikasjoner ansett som minimalt klinisk signifikant. Hvis etterforskerne antar en samlet 7-dagers andel (kumulativ) forekomst av primær graftdysfunksjon på 25 % ved gjennomsnittlig væskebalanse og en relativ økning på 25 % av denne komplikasjonen (absolutt økning på 6,25 %) ved å øke væskebalansen med 1 standardavvik, vil et utvalg på 475 være nødvendig (effekt = 90 %, R2 av kovariablene på hovedeksponeringen = 0,1). Siden tilfeldige effekter har minimal innvirkning på utvalgsstørrelsen når intervensjonen ikke er klyngerandomisert, vil etterforskerne tok ikke hensyn til det i beregningen av utvalgsstørrelsen. For å forhindre potensiell sesongvariasjon i organanskaffelse, ha mer kraft i tilfelle manglende data eller en litt lavere forekomst av primærresultatet enn forventet, planla etterforskerne å registrere alle kvalifiserte pasienter over en 1-års periode. Etterforskerne forventet å kunne registrere 500 påfølgende levertransplantasjonsmottakere over en slik periode i henhold til det årlige volumet i hvert senter (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30). Prøvestørrelsesberegning ble utført ved bruk av G-Power-programvare ved å bruke den anbefalte Demidenko-prosedyren.