Gestion hémodynamique peropératoire et résultats postopératoires dans la transplantation hépatique (ELIPTO-2)

OBJECTIFS:

L'objectif principal de cette étude est de décrire et de mesurer les effets de la gestion hémodynamique peropératoire sur les résultats postopératoires en transplantation hépatique au Canada et en France.

Les objectifs spécifiques sont :

1. Décrire l'incidence globale des complications postopératoires et les résultats des greffes chez les receveurs adultes de greffe du foie au Canada et en France et selon les caractéristiques des différents receveurs.
2. Mesurer les effets de l'équilibre hydrique, dans le cadre d'une stratégie globale d'instabilité hémodynamique et de gestion, sur les résultats postopératoires des greffés du foie au Canada et en France.

Les hypothèses centrales de cette étude sont qu'une prise en charge hémodynamique peropératoire basée sur une administration liquidienne restrictive peut améliorer les résultats postopératoires dans cette population.

VARIABLES D'EXPOSITION :

Les expositions d'intérêt seront l'équilibre hydrique peropératoire et les doses peropératoires et les types de vasopresseurs utilisés. L'équilibre hydrique sera défini comme la somme du volume des cristalloïdes, des colloïdes et des transfusions de produits sanguins administrés moins l'ascite drainée, la diurèse peropératoire et les saignements. Les doses de vasopresseurs administrées seront converties en une dose équivalente totale de noradrénaline pondérée dans le temps calculée comme le nombre total d'unités équipotentes de noradrénaline administrées sous forme de perfusion divisé par le nombre d'heures pendant lesquelles la perfusion a été administrée pendant la période entre l'entrée en salle d'opération et la fin du chirurgie. Les types de vasopresseurs utilisés seront également collectés. Étant donné qu'une stratégie restrictive de gestion des fluides est associée à une utilisation plus élevée de vasopresseurs et vice versa, les deux variables peuvent covarier ensemble. Cependant, les chirurgies plus difficiles seront associées à une perte de sang plus élevée, à un volume plus élevé de liquide administré et à des doses plus élevées de vasopresseurs. La combinaison de ces deux variables permettra d'estimer la stratégie de gestion hémodynamique peropératoire utilisée et de délimiter les effets de chaque composante.

AUTRES VARIABLES DESCRIPTIVES :

D'autres caractéristiques des patients et variables des pratiques périopératoires seront saisies à des fins descriptives. Les caractéristiques démographiques des receveurs (âge, sexe), les variables anthropométriques (indice de masse corporelle (IMC)), la présence d'une chirurgie abdominale antérieure, la présence d'une encéphalopathie hépatique, le besoin d'un soutien d'organe préopératoire ou toute hospitalisation préopératoire seront également recueillies. Des données sur l'utilisation périopératoire de la surveillance invasive du débit cardiaque (cathéter de thermodilution, échocardiographie transoesophagienne, etc.), ainsi que sur la gestion de la coagulation (utilisation de la thromboélastométrie, de l'acide tranexamique, des seuils transfusionnels, etc.) seront recueillies. D'autres variables du donneur et du greffon, telles que le sexe du donneur, l'IMC du donneur, le type d'anastomoses vasculaires et biliaires, l'utilisation de la greffe de donneur à critères étendus, l'utilisation de la perfusion ex vivo, le temps d'ischémie, la pratique du don après décès circulatoire (donneur caractéristiques, consommation d'héparine, etc.) et l'utilisation périopératoire des biopsies hépatiques seront également recueillies.

ANALYSE DESCRIPTIVE ET STATISTIQUE :

Données manquantes Les enquêteurs formeront tous les sites sur la qualité de la collecte des données et souligneront l'importance d'une collecte complète des données. Dans le cas où une analyse de cas complète exclurait plus de 5 % des observations, les enquêteurs utiliseront des imputations multiples par des équations en chaîne en utilisant 5 à 20 ensembles de données imputés en supposant MAR (absence aléatoire) sur les covariables et les résultats. En cas de résultat manquant, les enquêteurs n'incluront pas les résultats imputés dans les analyses.

Analyses descriptives et incidences des complications dans les centres :

Les incidences cumulées des différentes complications seront décrites. La principale analyse descriptive consistera à rapporter ces incidences dans leur ensemble ainsi que dans les centres dénommés. Pour chaque complication, les enquêteurs calculeront d'abord un test du chi carré pour chaque complication afin de tester si la variation entre les centres est statistiquement significative. Deuxièmement, les chercheurs estimeront des modèles de détermination multivariables pour chaque complication en ajustant des modèles à effets mixtes généralisés à l'aide d'un lien logit ajusté en fonction de l'âge, du sexe, de la gravité de la maladie (MELD) et du DRI avec un effet aléatoire estimé pour le regroupement au sein des centres. Les chercheurs calculeront ensuite des coefficients de corrélation intra-classe (ICC) pour mieux définir la variabilité des complications entre les centres (hétérogénéité). Cependant, les chercheurs ajusteront une régression de Cox avec un facteur de fragilité pour les complications biliaires. Enfin, les chercheurs ajusteront un modèle généralisé à effets mixtes utilisant un lien log et une distribution quasi-Poisson pour le nombre total de complications jusqu'à 30 jours par patient avec un effet aléatoire estimé pour le regroupement au sein des centres Les analyses exploratoires secondaires consisteront à rapporter l'incidence cumulée de chaque complication selon les catégories d'âge (< 50, 50-60, > 60), le sexe, la nature et la gravité de la maladie hépatique (maladie hépatique chronique ( CLF), insuffisance hépatique aiguë (ALF), retransplantation et catégories MELD chez les patients CLD (< 20, 20-30, > 30). Ces incidences par sous-groupes seront rapportées avec des intervalles de confiance à 95 %. Les enquêteurs rapporteront également la survie jusqu'à 6 mois dans et entre les centres en ajustant une régression de Cox avec un facteur de fragilité.

Association entre prise en charge hémodynamique et complications postopératoires :

L'analyse d'association primaire sera l'association entre l'équilibre hydrique et le dysfonctionnement primaire du greffon 7 jours après la transplantation à l'aide d'un modèle multivariable à effets mixtes utilisant un lien logistique et des intercepts aléatoires pour estimer la variabilité inter-centres et la corrélation intra-cluster, ajustée pour le temps -dose pondérée de vasopresseurs et des facteurs de confusion susmentionnés, et estimée à l'aide de la quasi-vraisemblance pénalisée résiduelle. Les investigateurs considéreront tout patient nécessitant une retransplantation dans les 7 jours suivant la transplantation index comme ayant un dysfonctionnement primaire du greffon.

L'analyse principale secondaire sera l'association entre l'équilibre hydrique et le temps jusqu'aux sténoses biliaires non anastomotiques à l'aide d'un modèle Fine et Gray multivariable, ajusté pour les mêmes facteurs de confusion, avec retransplantation et décès (non causés par les sténoses biliaires non anastomotiques) considérés comme risques concurrents. La corrélation intra-cluster sera abordée à l'aide d'un facteur de fragilité. La deuxième transplantation d'un patient réalisée au cours de la période d'observation aura été exclue par conception pour éviter une corrélation intra-patient.

Les autres analyses secondaires seront l'association entre l'équilibre hydrique et d'autres résultats, y compris le nombre total de complications jusqu'à 30 jours, en utilisant des modèles de survie ajustés similaires (avec des facteurs de fragilité) ou des modèles à effets mixtes généralisés (avec des interceptions aléatoires). L'interaction statistique sera explorée entre l'équilibre hydrique et la variable de dose des vasopresseurs. La proportionnalité des risques dans le temps sera explorée à l'aide du test de Harrel et Lee et d'une inspection visuelle des résidus de Schoenfeld.

Analyses de sensibilité Pour le critère de jugement principal, le critère de jugement secondaire principal et le nombre total de complications à 30 jours, les enquêteurs effectueront d'abord une analyse de sensibilité à l'aide d'un score de propension généralisée pour l'équilibre hydrique (basé sur la densité de probabilité) qui inclura tous les facteurs de confusion et le l'exposition aux vasopresseurs et estimer un effet marginal de l'équilibre hydrique en utilisant une probabilité inverse de pondération du traitement avec des poids stabilisés. Les investigateurs évalueront l'effet confondant de l'hypotension en la supprimant des modèles ainsi que par une analyse de sensibilité restreinte au sous-groupe de patients sans hypotension résiduelle significative (< 150 min*Hg). Les chercheurs mèneront des analyses influentes pour explorer la robustesse de leurs résultats en excluant alternativement les patients transplantés pour une insuffisance hépatique aiguë, ceux qui ont reçu une greffe de donneur vivant ou un greffon de donneur cadavérique après un arrêt cardiocirculatoire et ceux souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère (taux de filtration glomérulaire < 15 ml/heure/1,73 m2 ou sous dialyse).

Enfin, les enquêteurs effectueront toutes les analyses en ajoutant les données des centres français pour explorer la variation des estimations créées par l'ajout de centres non canadiens.

Analyse économique:

Une analyse économique pour évaluer les coûts hospitaliers associés aux incidences observées de complications postopératoires sera menée. Les coûts associés à notre effet d'exposition à l'équilibre hydrique seront analysés. Les coûts seront ceux associés aux procédures réelles, tels que déterminés par chaque hôpital à l'aide de ses systèmes de compte, et comprendront des éléments fixes et variables précédemment identifiés comme des facteurs de coût majeurs (jours de ventilation mécanique, LOS, réopération et réadmission en USI).

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

Sur la base d'essais cliniques en chirurgie majeure, une différence relative de 25 % pour toutes les complications a été considérée comme minimalement significative sur le plan clinique. Si les investigateurs supposent une incidence globale (cumulative) sur 7 jours de dysfonctionnement primaire du greffon de 25 % à la moyenne de l'équilibre hydrique et une augmentation relative de 25 % de cette complication (augmentation absolue de 6,25 %) en augmentant l'équilibre hydrique de 1 écart-type, un échantillon de 475 sera nécessaire (puissance = 90%, R2 des covariables sur l'exposition principale = 0,1). Les effets aléatoires ayant un impact minimal sur la taille de l'échantillon lorsque l'intervention n'est pas randomisée par les enquêteurs n'en ont pas tenu compte dans le calcul de la taille de l'échantillon. Pour prévenir une éventuelle variabilité saisonnière dans le prélèvement d'organes, avoir plus de pouvoir en cas de données manquantes ou d'une incidence légèrement inférieure à celle attendue du résultat principal, les chercheurs ont prévu de recruter tous les patients éligibles sur une période d'un an. Les investigateurs prévoyaient pouvoir recruter 500 greffés hépatiques consécutifs sur cette période selon le volume annuel dans chaque centre (CHUM : 65, CUSM : 45, TGH : 200, LHSC : 60, UAH : 100, QEIIHSC : 30). Le calcul de la taille de l'échantillon a été effectué à l'aide du logiciel G-Power en utilisant la procédure Demidenko recommandée.