Intraoperatives hämodynamisches Management und postoperative Ergebnisse bei der Lebertransplantation (ELIPTO-2)

ZIELE:

Das Hauptziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen des intraoperativen hämodynamischen Managements auf die postoperativen Ergebnisse bei Lebertransplantationen in Kanada und Frankreich zu beschreiben und zu messen.

Die konkreten Ziele sind:

1. Beschreibung der Gesamthäufigkeit von postoperativen Komplikationen und Transplantatergebnissen bei erwachsenen Empfängern von Lebertransplantationen in Kanada und Frankreich und über verschiedene Empfängermerkmale hinweg.
2. Messung der Auswirkungen des Flüssigkeitshaushalts innerhalb einer hämodynamischen Instabilitäts- und Behandlungsstrategie auf die postoperativen Ergebnisse von Lebertransplantationsempfängern in Kanada und Frankreich.

Die zentralen Hypothesen dieser Studie sind, dass ein intraoperatives hämodynamisches Management basierend auf einer restriktiven Flüssigkeitszufuhr die postoperativen Ergebnisse in dieser Population verbessern kann.

EXPOSITIONSVARIABLEN:

Die interessierenden Expositionen werden der intraoperative Flüssigkeitshaushalt und die intraoperativen Dosen und Typen der verwendeten Vasopressoren sein. Die Flüssigkeitsbilanz wird definiert als die Summe des Volumens der verabreichten Kristalloide, Kolloide und Blutprodukttransfusionen abzüglich abgelassenem Aszites, intraoperativer Diurese und Blutungen. Die Dosen der verabreichten Vasopressoren werden in eine zeitgewichtete Gesamt-Noradrenalin-Äquivalentdosis umgerechnet, berechnet als die gesamten gleich wirksamen Einheiten von Noradrenalin, die als Infusion verabreicht werden, dividiert durch die Anzahl der Stunden, die die Infusion während des Zeitraums zwischen dem Eintritt in den Operationssaal und dem Ende der Infusion verabreicht wurde Operation. Die Arten der verwendeten Vasopressoren werden ebenfalls erfasst. Da eine restriktive Flüssigkeitsmanagementstrategie mit einem höheren Einsatz von Vasopressoren verbunden ist und umgekehrt, können beide Variablen zusammen variieren. Schwierigere Operationen sind jedoch mit einem höheren Blutverlust, einem höheren Volumen an verabreichter Flüssigkeit und höheren Dosen von Vasopressoren verbunden. Die Kombination dieser beiden Variablen hilft bei der Einschätzung der verwendeten intraoperativen hämodynamischen Behandlungsstrategie und der Abgrenzung der Wirkungen jeder Komponente.

ANDERE BESCHREIBENDE VARIABLEN:

Die Charakteristika anderer Patienten und Variablen der perioperativen Praxis werden zu beschreibenden Zwecken erfasst. Die demografischen Merkmale der Empfänger (Alter, Geschlecht), anthropometrische Variablen (Body-Mass-Index (BMI)), das Vorhandensein einer früheren Bauchoperation, das Vorhandensein einer hepatischen Enzephalopathie, die Notwendigkeit einer präoperativen Organunterstützung oder eine präoperative Krankenhauseinweisung werden ebenfalls erfasst. Es werden Daten zum perioperativen Einsatz von invasivem Herzzeitvolumenmonitoring (Thermodilutionskatheter, transösophageale Echokardiographie etc.) sowie zum Gerinnungsmanagement (Einsatz von Thrombelastometrie, Tranexamsäure, Transfusionsschwellen etc.) erhoben. Andere Spender- und Transplantat-Variablen, wie z Merkmale, Heparinverbrauch etc.) und der perioperative Einsatz von Leberbiopsien werden ebenfalls erhoben.

DEKRIPTIVE UND STATISTISCHE ANALYSE:

Fehlende Daten Die Ermittler werden alle Standorte hinsichtlich der Qualität der Datenerhebung schulen und die Wichtigkeit einer vollständigen Datenerhebung betonen. Falls eine vollständige Fallanalyse mehr als 5 % der Beobachtungen ausschließen würde, verwenden die Ermittler mehrere Imputationen durch verkettete Gleichungen unter Verwendung von 5 bis 20 imputierten Datensätzen unter der Annahme von MAR (missingness at random) bei den Kovariablen und den Ergebnissen. Im Falle eines fehlenden Ergebnisses beziehen die Ermittler imputierte Ergebnisse nicht in die Analysen ein.

Deskriptive Analysen und zentrumsübergreifende Komplikationsinzidenzen:

Die kumulative Inzidenz verschiedener Komplikationen wird beschrieben. Die hauptsächliche deskriptive Analyse wird darin bestehen, diese Vorfälle insgesamt sowie über benannte Zentren hinweg zu melden. Für jede Komplikation berechnen die Ermittler zuerst einen Chi-Quadrat-Test für jede Komplikation, um zu testen, ob die Variation über das Zentrum hinweg statistisch signifikant ist. Zweitens werden die Ermittler multivariable Bestimmungsmodelle für jede Komplikation schätzen, indem sie verallgemeinerte Modelle mit gemischten Effekten unter Verwendung eines Logit-Links anpassen, der für Alter, Geschlecht, Schweregrad der Erkrankung (MELD) und den DRI mit einem geschätzten Zufallseffekt für die Clusterung innerhalb von Zentren angepasst wird. Die Ermittler werden dann Intraklassenkorrelationskoeffizienten (ICC) berechnen, um die Variabilität von Komplikationen zwischen den Zentren (Heterogenität) besser zu definieren. Die Forscher werden jedoch eine Cox-Regression mit einem Frailty-Faktor für Gallenkomplikationen anpassen. Schließlich passen die Forscher ein verallgemeinertes Mixed-Effect-Modell unter Verwendung eines Log-Links und einer Quasi-Poisson-Verteilung für die Gesamtzahl der Komplikationen bis zu 30 Tage pro Patient an geschätzter Zufallseffekt für Clustering innerhalb von Zentren Die sekundären explorativen Analysen sollen die kumulative Inzidenz jeder Komplikation nach Alterskategorien (< 50, 50-60, > 60), Geschlecht, Art und Schwere der Lebererkrankung (chronische Lebererkrankung ( CLF), akutes Leberversagen (ALF), Retransplantation und MELD-Kategorien bei CLD-Patienten (< 20, 20-30, > 30). Solche Inzidenzen pro Untergruppen werden mit 95 %-Konfidenzintervallen berichtet. Die Ermittler werden auch das Überleben von bis zu 6 Monaten über und zwischen den Zentren berichten, indem sie eine Cox-Regression mit einem Frailty-Faktor anpassen.

Assoziation zwischen hämodynamischem Management und postoperativen Komplikationen:

Die primäre Assoziationsanalyse ist die Assoziation zwischen dem Flüssigkeitshaushalt und der primären Transplantatdysfunktion bis 7 Tage nach der Transplantation unter Verwendung eines multivariablen Mixed-Effect-Modells unter Verwendung einer logistischen Verbindung und zufälliger Intercepts zur Schätzung der Variabilität zwischen Zentren und der Intra-Cluster-Korrelation, angepasst an die Zeit -gewichtete Dosis von Vasopressoren und den oben genannten Confoundern, und geschätzt unter Verwendung einer restbehafteten bestraften Quasi-Wahrscheinlichkeit. Die Prüfärzte werden jeden Patienten, der innerhalb von 7 Tagen nach der Indextransplantation eine Retransplantation benötigt, als Patienten mit einer primären Transplantatdysfunktion betrachten.

Die sekundäre Hauptanalyse wird der Zusammenhang zwischen dem Flüssigkeitshaushalt und der Zeit bis zu biliären nicht-anastomosischen Strikturen sein, wobei ein multivariables Fine-and-Gray-Modell verwendet wird, das für dieselben Confounder angepasst ist, wobei Retransplantation und Tod (nicht verursacht durch die biliären nicht-anastomosischen Strikturen) berücksichtigt werden konkurrierende Risiken. Die Intra-Cluster-Korrelation wird unter Verwendung eines Frailty-Faktors adressiert. Die zweite Transplantation eines Patienten, die während des Beobachtungszeitraums durchgeführt wurde, wurde planmäßig ausgeschlossen, um eine Korrelation innerhalb des Patienten zu vermeiden.

Die anderen sekundären Analysen sind der Zusammenhang zwischen dem Flüssigkeitshaushalt und anderen Ergebnissen, einschließlich der Gesamtzahl der Komplikationen bis zu 30 Tagen, wobei ähnliche angepasste Überlebensmodelle (mit Frailty-Faktoren) oder verallgemeinerte Modelle mit gemischten Effekten (mit zufälligen Abschnitten) verwendet werden. Statistische Wechselwirkungen zwischen dem Flüssigkeitshaushalt und der Dosisvariable des Vasopressors werden untersucht. Die Risikoproportionalität über die Zeit wird unter Verwendung des Harrel-and-Lee-Tests und einer visuellen Inspektion der Schoenfeld-Residuen untersucht.

Sensitivitätsanalysen Für den primären Endpunkt, den wichtigsten sekundären Endpunkt und die Gesamtzahl der Komplikationen nach 30 Tagen führen die Prüfärzte zunächst eine Sensitivitätsanalyse unter Verwendung eines generalisierten Neigungs-Scores für den Flüssigkeitshaushalt (basierend auf der Wahrscheinlichkeitsdichte) durch, der alle Confounder und die Vasopressor-Exposition und Schätzung eines marginalen Effekts des Flüssigkeitshaushalts unter Verwendung einer inversen Wahrscheinlichkeit der Behandlungsgewichtung mit stabilisierten Gewichten. Die Prüfärzte werden den verwirrenden Effekt der Hypotonie bewerten, indem sie sie aus den Modellen entfernen, sowie durch eine Sensitivitätsanalyse, die auf die Untergruppe der Patienten ohne signifikante Resthypotonie (< 150 min * Hg) beschränkt ist. Die Forscher werden einflussreiche Analysen durchführen, um die Robustheit ihrer Ergebnisse zu untersuchen, indem sie alternativ Patienten ausschließen, die wegen akutem Leberversagen transplantiert wurden, diejenigen, die ein Lebendspende-Transplantat oder ein Leichenspender-Transplantat nach einem Herz-Kreislauf-Stillstand erhalten haben, und solche mit schwerem chronischem Nierenversagen (glomeruläre Filtrationsrate < 15 ml/Stunde/1,73 m2 oder Dialyse).

Schließlich werden die Ermittler alle Analysen durchführen, indem sie Daten aus den französischen Zentren hinzufügen, um die Abweichungen in den Schätzungen zu untersuchen, die durch das Hinzufügen nichtkanadischer Zentren entstehen.

Wirtschaftliche Analyse:

Es wird eine ökonomische Analyse durchgeführt, um die Krankenhauskosten im Zusammenhang mit dem beobachteten Auftreten postoperativer Komplikationen zu bewerten. Die Kosten, die mit unserem Flüssigkeitsbilanz-Expositionseffekt verbunden sind, werden analysiert. Die Kosten sind diejenigen, die mit den tatsächlichen Verfahren verbunden sind, wie sie von jedem Krankenhaus unter Verwendung seiner Kontensysteme ermittelt werden, und umfassen sowohl feste als auch variable Komponenten, die zuvor als Hauptkostentreiber identifiziert wurden (mechanische Beatmungstage, LOS, Reoperation und Wiederaufnahme auf der Intensivstation).

PROBENGRÖSSE

Basierend auf klinischen Studien bei größeren chirurgischen Eingriffen wurde ein relativer Unterschied von 25 % für alle Komplikationen als minimal klinisch signifikant angesehen. Gehen die Prüfärzte von einem Gesamt-7-Tage-Anteil (kumulativ) der Inzidenz der primären Transplantat-Dysfunktion von 25 % im Mittel der Flüssigkeitsbilanz und einer relativen Zunahme dieser Komplikation von 25 % (absolute Zunahme von 6,25 %) aus, indem die Flüssigkeitsbilanz um 1 erhöht wird Standardabweichung ist eine Stichprobe von 475 erforderlich (Power = 90 %, R2 der Kovariablen auf die Hauptexposition = 0,1). Die Ermittler haben dies bei der Berechnung der Stichprobengröße nicht berücksichtigt. Um potenzielle saisonale Schwankungen bei der Organbeschaffung zu vermeiden und im Falle fehlender Daten oder einer etwas niedriger als erwarteten Inzidenz des primären Endpunkts mehr Einfluss zu haben, planten die Prüfärzte, alle in Frage kommenden Patienten über einen Zeitraum von 1 Jahr einzuschließen. Die Ermittler rechneten damit, in diesem Zeitraum 500 aufeinanderfolgende Empfänger von Lebertransplantationen entsprechend dem jährlichen Volumen in jedem Zentrum aufnehmen zu können (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30). Die Berechnung der Stichprobengröße wurde unter Verwendung der G-Power-Software unter Verwendung des empfohlenen Demidenko-Verfahrens durchgeführt.