Intraoperační hemodynamický management a pooperační výsledky při transplantaci jater (ELIPTO-2)

CÍLE:

Hlavním cílem této studie je popsat a změřit účinky intraoperačního hemodynamického managementu na pooperační výsledky transplantace jater v Kanadě a Francii.

Konkrétní cíle jsou:

1. Popsat celkovou incidenci pooperačních komplikací a výsledky štěpu u dospělých příjemců transplantátu jater v Kanadě a Francii a napříč různými charakteristikami příjemců.
2. Měřit účinky rovnováhy tekutin v rámci celkové strategie hemodynamické nestability a managementu na pooperační výsledky příjemců transplantovaných jater v Kanadě a Francii.

Ústřední hypotézou této studie je, že intraoperační hemodynamický management založený na restriktivním podávání tekutin může zlepšit pooperační výsledky u této populace.

PROMĚNNÉ EXPOZICE:

Předmětem zájmu bude intraoperační bilance tekutin a intraoperační dávky a typy použitých vazopresorů. Tekutinová bilance bude definována jako součet objemu podaných krystaloidů, koloidů a transfuzí krevních produktů mínus drénovaný ascites, intraoperační diuréza a krvácení. Dávky podaných vazopresorů budou převedeny na časově váženou celkovou ekvivalentní dávku norepinefrinu vypočítanou jako celkové ekvipotentní jednotky norepinefrinu podaného jako infuze dělené počtem hodin, po které byla infuze podávána během období mezi nástupem na operační sál a koncem chirurgická operace. Shromážděny budou také typy používaných vazopresorů. Protože restriktivní strategie hospodaření s tekutinami je spojena s vyšším používáním vazopresorů a naopak, mohou se obě proměnné vzájemně ovlivňovat. Náročnější operace však budou spojeny s vyšší krevní ztrátou, vyšším objemem podávané tekutiny a vyššími dávkami vazopresorů. Kombinace těchto dvou proměnných pomůže odhadnout použitou intraoperační strategii hemodynamického managementu a vymezit účinky každé složky.

DALŠÍ POPISNÉ PROMĚNNÉ:

Charakteristiky ostatních pacientů a proměnné perioperační praxe budou zachyceny pro účely popisu. Budou shromažďovány také demografické charakteristiky příjemců (věk, pohlaví), antropometrické proměnné (index tělesné hmotnosti (BMI)), přítomnost jakékoli předchozí břišní operace, přítomnost jaterní encefalopatie, potřeba předoperační orgánové podpory nebo jakékoli předoperační přijetí do nemocnice. Budou shromažďovány údaje o peroperačním využití invazivního monitorování srdečního výdeje (termodiluční katetr, transezofageální echokardiografie aj.), ale i koagulačního managementu (použití tromboelastometrie, kyseliny tranexamové, transfuzních prahů aj.). Další proměnné dárce a štěpu, jako je pohlaví dárce, BMI dárce, typ cévních a biliárních anastomóz, použití dárcovského štěpu s rozšířenými kritérii, použití ex vivo perfuze, doba ischemie, praxe dárcovství po oběhové smrti (dárce charakteristiky, použití heparinu atd.) a perioperační použití jaterních biopsií bude rovněž shromážděno.

POPISNÁ A STATISTICKÁ ANALÝZA:

Chybějící data Vyšetřovatelé proškolí všechna pracoviště ohledně kvality sběru dat a zdůrazní důležitost úplného sběru dat. V případě, že by kompletní případová analýza vyloučila více než 5 % pozorování, vyšetřovatelé použijí vícenásobné imputace zřetězenými rovnicemi s použitím 5 až 20 imputovaných datových sad za předpokladu MAR (chybějící náhodně) u kovariát a výsledků. V případě chybějícího výsledku nezahrnou vyšetřovatelé imputované výsledky do analýz.

Popisné analýzy a výskyt komplikací napříč centry:

Budou popsány kumulativní výskyty různých komplikací. Hlavní deskriptivní analýzou bude hlášení těchto incidencí celkově i napříč denominovanými centry. Pro každou komplikaci vyšetřovatelé nejprve spočítají chí-kvadrát test pro každou komplikaci, aby otestovali, zda je variace napříč středem statisticky významná. Za druhé, vyšetřovatelé odhadnou multivariabilní determinační modely pro každou komplikaci tím, že přizpůsobí zobecněné modely se smíšeným efektem pomocí logitového spojení upraveného pro věk, pohlaví, závažnost onemocnění (MELD) a DRI s odhadovaným náhodným efektem pro shlukování v rámci center. Vyšetřovatelé pak vypočítají koeficienty intra-class korelace (ICC), aby lépe definovali variabilitu komplikací napříč centry (heterogenitu). Vyšetřovatelé však přizpůsobí Coxovu regresi s faktorem křehkosti žlučových komplikací. Nakonec vyšetřovatelé sestaví model zobecněného smíšeného účinku pomocí logaritmického spojení a kvazi-Poissonova rozdělení pro celkový počet komplikací až 30 dní na pacienta s odhadovaný náhodný efekt pro shlukování v rámci center Sekundární průzkumné analýzy budou uvádět kumulativní výskyt jednotlivých komplikací podle věkových kategorií (< 50, 50-60, >60), pohlaví, povahy a závažnosti jaterního onemocnění (chronické onemocnění jater ( CLF), akutní jaterní selhání (ALF), retransplantace a kategorie MELD u pacientů s CLD (< 20, 20-30, >30). Takové výskyty na podskupiny budou hlášeny s 95% intervaly spolehlivosti. Vyšetřovatelé také uvedou přežití až 6 měsíců mezi centry a mezi centry tím, že propojí Coxovu regresi s faktorem křehkosti.

Souvislost mezi hemodynamickou léčbou a pooperačními komplikacemi:

Primární asociační analýzou bude souvislost mezi rovnováhou tekutin a primární dysfunkcí štěpu do 7 dnů po transplantaci za použití multivariabilního modelu se smíšeným efektem využívajícím logistickou vazbu a náhodné zachycení k odhadu variability mezi středisky a korelace uvnitř klastru, upravené pro čas -vážená dávka vazopresorů a výše uvedených matoucích látek a odhadnutá pomocí reziduální penalizované kvazipravděpodobnosti. Vyšetřovatelé budou považovat každého pacienta, který potřebuje retransplantaci do 7 dnů po indexové transplantaci, za pacienta s primární dysfunkcí štěpu.

Sekundární hlavní analýzou bude souvislost mezi rovnováhou tekutin a časem do biliárních neanastomotických striktur pomocí multivariabilního Fine a Grayova modelu, upraveného pro stejné zmatky, s retransplantací a smrtí (nezpůsobenou biliárními neanastomotickými strikturami) považovanými za konkurenční rizika. Vnitroklastrová korelace bude řešena pomocí faktoru křehkosti. Druhá transplantace kteréhokoli pacienta provedená během období pozorování bude záměrně vyloučena, aby se zabránilo vzájemné korelaci mezi pacienty.

Dalšími sekundárními analýzami bude souvislost mezi rovnováhou tekutin a dalšími výsledky, včetně celkového počtu komplikací do 30 dnů, za použití podobných upravených modelů přežití (s faktory křehkosti) nebo modelů se smíšeným všeobecným efektem (s náhodnými záchyty). Bude zkoumána statistická interakce mezi rovnováhou tekutin a proměnnou dávky vazopresorů. Proporcionalita rizika v průběhu času bude zkoumána pomocí Harrelova a Leeho testu a vizuální kontroly Schoenfeldových reziduí.

Analýzy citlivosti U primárního výsledku, hlavního sekundárního výsledku a celkového počtu komplikací po 30 dnech provedou vyšetřovatelé nejprve analýzu citlivosti pomocí zobecněného skóre sklonu k rovnováze tekutin (na základě hustoty pravděpodobnosti), které bude zahrnovat všechny matoucí a vystavení vazopresoru a odhadnout marginální účinek rovnováhy tekutin pomocí inverzní pravděpodobnosti léčebného vážení se stabilizovanými hmotnostmi. Vyšetřovatelé vyhodnotí matoucí účinek hypotenze jejím odstraněním z modelů a také analýzou citlivosti omezenou na podskupinu pacientů bez významné reziduální hypotenze (< 150 min*Hg). Vyšetřovatelé provedou vlivné analýzy, aby prozkoumali robustnost svých zjištění alternativním vyloučením pacientů transplantovaných pro akutní selhání jater, pacientů, kteří dostali štěp od žijícího dárce nebo štěp od mrtvého dárce po zástavě srdečního oběhu, a pacientů s těžkým chronickým selháním ledvin (rychlost glomerulární filtrace < 15 ml/hod/1,73 m2 nebo na dialýze).

Nakonec vyšetřovatelé provedou všechny analýzy přidáním dat z francouzských center, aby prozkoumali variace v odhadech vytvořených přidáním nekanadských center.

Ekonomická analýza:

Bude provedena ekonomická analýza k vyhodnocení nemocničních nákladů spojených s pozorovaným výskytem pooperačních komplikací. Budou analyzovány náklady spojené s naším expozičním efektem rovnováhy tekutin. Náklady budou náklady spojené se skutečnými procedurami, jak je určí každá nemocnice pomocí svých účetních systémů, a budou zahrnovat fixní i variabilní složky, které byly dříve identifikovány jako hlavní nákladové faktory (dny mechanické ventilace, LOS, reoperace a readmise na JIP).

VELIKOST VZORKU

Na základě klinických studií u velkých chirurgických výkonů byl relativní rozdíl 25 % u všech komplikací považován za minimálně klinicky významný. Pokud vyšetřovatelé předpokládají celkový 7denní podíl (kumulativní) výskyt primární dysfunkce štěpu 25 % při střední bilanci tekutin a relativní nárůst této komplikace o 25 % (absolutní nárůst 6,25 %) zvýšením rovnováhy tekutin o 1 standardní odchylka, bude nutný vzorek 475 (moc = 90 %, R2 kovariátů na hlavní expozici = 0,1). vyšetřovatelé to při výpočtu velikosti vzorku nezohlednili. Aby se zabránilo potenciální sezónní variabilitě odběru orgánů, měli větší pravomoci v případě chybějících údajů nebo mírně nižší než očekávané incidence primárního výsledku, plánovali výzkumníci zapsat všechny vhodné pacienty na období 1 roku. Vyšetřovatelé předpokládali, že během tohoto období budou schopni zapsat 500 po sobě jdoucích příjemců transplantovaných jater podle ročního objemu v každém centru (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIIHSC: 30). Výpočet velikosti vzorku byl proveden pomocí softwaru G-Power s použitím doporučeného postupu Demidenko.