Интраоперационное управление гемодинамикой и послеоперационные результаты при трансплантации печени (ELIPTO-2)

ЦЕЛИ:

Основная цель этого исследования — описать и измерить влияние интраоперационной гемодинамики на послеоперационные результаты трансплантации печени в Канаде и Франции.

Конкретные цели:

1. Описать общую частоту послеоперационных осложнений и исходы трансплантации у взрослых реципиентов печени в Канаде и Франции с учетом различных характеристик реципиентов.
2. Измерить влияние баланса жидкости в рамках общей гемодинамической нестабильности и стратегии лечения на послеоперационные результаты реципиентов трансплантата печени в Канаде и Франции.

Центральная гипотеза этого исследования заключается в том, что интраоперационное управление гемодинамикой, основанное на ограничительном введении жидкости, может улучшить послеоперационные результаты в этой популяции.

ПЕРЕМЕННЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ:

Представляющими интерес воздействиями будут интраоперационный баланс жидкости и интраоперационные дозы и типы используемых вазопрессоров. Баланс жидкости будет определяться как сумма объема введенных кристаллоидов, коллоидов и трансфузий продуктов крови за вычетом дренированного асцита, интраоперационного диуреза и кровотечения. Дозы вводимых вазопрессоров будут преобразованы во взвешенную по времени общую эквивалентную дозу норадреналина, рассчитанную как общее количество эквивалентных единиц норадреналина, введенного в виде инфузии, деленное на количество часов, в течение которых инфузия проводилась в период между поступлением в операционную и окончанием операции. операция. Также будут собираться типы используемых вазопрессоров. Поскольку ограничительная стратегия управления инфузионной терапией связана с более высоким использованием вазопрессоров и наоборот, обе переменные могут ковариировать вместе. Однако более сложные операции будут связаны с большей кровопотерей, большим объемом вводимой жидкости и более высокими дозами вазопрессоров. Комбинация этих двух переменных поможет оценить используемую интраоперационную стратегию управления гемодинамикой и определить эффекты каждого компонента.

ДРУГИЕ ОПИСАТЕЛЬНЫЕ ПЕРЕМЕННЫЕ:

Другие характеристики пациентов и переменные периоперационной практики будут зафиксированы для описательных целей. Также будут собираться демографические характеристики реципиентов (возраст, пол), антропометрические переменные (индекс массы тела (ИМТ)), наличие любой предыдущей абдоминальной операции, наличие печеночной энцефалопатии, потребность в предоперационной поддержке органов или любая предоперационная госпитализация. Будут собираться данные о периоперационном использовании инвазивного мониторинга сердечного выброса (термодилюционный катетер, чреспищеводная эхокардиография и т. д.), а также о управлении коагуляцией (использование тромбоэластометрии, транексамовой кислоты, порогов трансфузии и т. д.). Другие переменные донора и трансплантата, такие как пол донора, ИМТ донора, тип сосудистых и билиарных анастомозов, использование донорского трансплантата с расширенными критериями, использование перфузии ex vivo, время ишемии, практика донорства после циркуляторной смерти (донор характеристики, использование гепарина и т. д.) и периоперационное использование биопсии печени также будут собираться.

ОПИСАТЕЛЬНО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ:

Отсутствующие данные Исследователи проведут обучение всех участков относительно качества сбора данных и подчеркнут важность полного сбора данных. В случае, если полный анализ случая исключит более 5% наблюдений, исследователи будут использовать множественные вменения с помощью цепных уравнений, используя от 5 до 20 вмененных наборов данных, предполагая MAR (случайное отсутствие) для копеременных и результатов. В случае отсутствия какого-либо исхода исследователи не будут включать в анализ вмененные исходы.

Описательный анализ и частота осложнений по центрам:

Будут описаны кумулятивные случаи различных осложнений. Основной описательный анализ будет заключаться в том, чтобы сообщать об этих случаях в целом, а также в отдельных центрах. Для каждого осложнения исследователи сначала вычислят критерий хи-квадрат для каждого осложнения, чтобы проверить, является ли вариация по центру статистически значимой. Во-вторых, исследователи оценят многопараметрические модели определения для каждого осложнения путем подбора обобщенных моделей со смешанными эффектами с использованием логит-связи, скорректированной с учетом возраста, пола, тяжести заболевания (MELD) и DRI с предполагаемым случайным эффектом для кластеризации в центрах. Затем исследователи вычисляют коэффициенты внутриклассовой корреляции (ICC), чтобы лучше определить вариабельность осложнений в разных центрах (гетерогенность). Однако исследователи подгонят регрессию Кокса с коэффициентом слабости для билиарных осложнений. Наконец, исследователи подгонят обобщенную модель смешанного эффекта, используя логарифмическую связь и квазипуассоновское распределение для общего числа осложнений до 30 дней на одного пациента с предполагаемый случайный эффект для кластеризации внутри центров. Вторичный исследовательский анализ будет заключаться в сообщении о совокупной частоте каждого осложнения в соответствии с возрастными категориями (< 50, 50-60, > 60), полом, характером и тяжестью заболевания печени (хроническое заболевание печени ( ХПН), острая печеночная недостаточность (ОПН), ретрансплантация и категории MELD среди пациентов с ХЗЛ (< 20, 20-30, >30). Такие случаи по подгруппам будут сообщаться с 95% доверительными интервалами. Исследователи также будут сообщать о выживаемости до 6 месяцев в разных центрах, согласовывая регрессию Кокса с фактором слабости.

Связь между гемодинамическим контролем и послеоперационными осложнениями:

Анализ первичной ассоциации будет представлять собой связь между балансом жидкости и первичной дисфункцией трансплантата через 7 дней после трансплантации с использованием многофакторной модели смешанного эффекта с использованием логистической связи и случайных перехватов для оценки межцентровой изменчивости и внутрикластерной корреляции с поправкой на время. - взвешенная доза вазопрессоров и вышеупомянутых искажающих факторов, оцененная с использованием остаточной штрафной квазивероятности. Исследователи будут рассматривать любого пациента, нуждающегося в ретрансплантации в течение 7 дней после индексной трансплантации, как имеющего первичную дисфункцию трансплантата.

Вторичным основным анализом будет связь между балансом жидкости и временем образования билиарных неанастомотических стриктур с использованием многовариантной модели Файна и Грея, с поправкой на те же искажающие факторы, с ретрансплантацией и смертью (не вызванной билиарными неанастомотическими стриктурами), рассматриваемыми как конкурирующие риски. Внутрикластерная корреляция будет решаться с использованием фактора хрупкости. Вторая трансплантация любого пациента, выполненная в течение периода наблюдения, будет исключена по дизайну, чтобы избежать корреляции внутри пациента.

Другим вторичным анализом будет связь между балансом жидкости и другими исходами, включая общее количество осложнений до 30 дней, с использованием аналогичных скорректированных моделей выживаемости (с факторами слабости) или обобщенных моделей смешанного эффекта (со случайными перехватами). Будет изучено статистическое взаимодействие между балансом жидкости и дозой вазопрессоров. Пропорциональность риска во времени будет исследована с использованием теста Харрела и Ли и визуального осмотра остатков Шенфельда.

Анализ чувствительности Для первичного исхода, основного вторичного исхода и общего числа осложнений через 30 дней исследователи сначала проведут анализ чувствительности с использованием обобщенной оценки склонности к балансу жидкости (на основе плотности вероятности), которая будет включать все искажающие факторы и воздействие вазопрессоров и оценить маргинальный эффект баланса жидкости, используя обратную вероятность взвешивания лечения со стабилизированными весами. Исследователи будут оценивать искажающий эффект гипотензии, удаляя ее из моделей, а также анализируя чувствительность, ограниченную подгруппой пациентов без значительной остаточной гипотензии (< 150 мин * рт. ст.). Исследователи проведут влиятельный анализ, чтобы изучить надежность своих результатов, поочередно исключая пациентов, перенесших трансплантацию по поводу острой печеночной недостаточности, тех, кто получил трансплантат живого донора или трансплантат трупного донора после сердечно-циркуляторной остановки, и пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 15 мл/час/1,73 м2 или на диализе).

Наконец, исследователи проведут весь анализ, добавив данные из французских центров, чтобы изучить различия в оценках, созданных за счет добавления неканадских центров.

Экономический анализ:

Будет проведен экономический анализ для оценки госпитальных затрат, связанных с наблюдаемой частотой послеоперационных осложнений. Будут проанализированы затраты, связанные с нашим эффектом воздействия на баланс жидкости. Затраты будут связаны с фактическими процедурами, как определено каждой больницей с использованием своих систем учета, и включают как фиксированные, так и переменные компоненты, ранее определенные как основные факторы затрат (дни искусственной вентиляции легких, LOS, повторная операция и повторная госпитализация в ОИТ).

РАЗМЕР ОБРАЗЦА

На основании клинических испытаний в обширной хирургии относительная разница в 25% для всех осложнений считалась минимально клинически значимой. Если исследователи предполагают, что общая 7-дневная пропорция (кумулятивная) частоты первичной дисфункции трансплантата составляет 25% при среднем балансе жидкости и относительное увеличение этого осложнения на 25% (абсолютное увеличение на 6,25%) при увеличении баланса жидкости на 1 стандартное отклонение, потребуется выборка из 475 (мощность = 90%, R2 копеременных при основном воздействии = 0,1). исследователи не учитывали его при расчете размера выборки. Чтобы предотвратить возможную сезонную изменчивость в закупке органов, иметь больше возможностей в случае отсутствия данных или немного более низкой, чем ожидалось, частоты первичного исхода, исследователи планировали включить всех подходящих пациентов в течение 1 года. Исследователи ожидали, что за этот период можно будет зарегистрировать 500 последовательных реципиентов печени в соответствии с годовым объемом в каждом центре (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30). Расчет объема выборки проводился с использованием программного обеспечения G-Power по рекомендованной методике Демиденко.