Intraoperatief hemodynamisch beheer en postoperatieve resultaten bij levertransplantatie (ELIPTO-2)

DOELSTELLINGEN:

Het hoofddoel van deze studie is het beschrijven en meten van de effecten van intraoperatieve hemodynamische behandeling op postoperatieve uitkomsten bij levertransplantatie in Canada en Frankrijk.

De specifieke doelstellingen zijn:

1. Om de algehele incidentie van postoperatieve complicaties en transplantaatuitkomsten te beschrijven bij volwassen levertransplantatieontvangers in Canada en Frankrijk en over de kenmerken van verschillende ontvangers.
2. Om de effecten van vochtbalans te meten, binnen een algemene hemodynamische instabiliteit en managementstrategie, op de postoperatieve resultaten van ontvangers van levertransplantaties in Canada en Frankrijk.

De centrale hypothesen van deze studie zijn dat een intraoperatieve hemodynamische behandeling op basis van een restrictieve vochttoediening de postoperatieve resultaten in deze populatie kan verbeteren.

BLOOTSTELLINGSVARIABELEN:

De blootstellingen die van belang zijn, zijn de intraoperatieve vochtbalans en de intraoperatieve doses en soorten vasopressoren die worden gebruikt. Vochtbalans wordt gedefinieerd als de som van het volume van toegediende kristalloïden, colloïden en transfusies van bloedproducten minus uitgelekte ascites, intraoperatieve diurese en bloedingen. Doses van toegediende vasopressoren zullen worden omgezet in een tijdgewogen totale norepinefrine-equivalente dosis, berekend als de totale equipotente eenheden norepinefrine toegediend als een infuus, gedeeld door het aantal uren dat het infuus werd gegeven gedurende de periode tussen binnenkomst in de operatiekamer en het einde van de operatie. chirurgie. Ook worden de gebruikte typen vasopressoren verzameld. Aangezien een restrictieve vloeistofmanagementstrategie gepaard gaat met een hoger gebruik van vasopressoren en vice versa, kunnen beide variabelen samen variëren. Moeilijkere operaties zullen echter gepaard gaan met meer bloedverlies, een groter volume toegediend vocht en hogere doses vasopressoren. De combinatie van deze twee variabelen helpt bij het inschatten van de intraoperatieve hemodynamische managementstrategie die wordt gebruikt en bij het afbakenen van de effecten van elke component.

ANDERE BESCHRIJVENDE VARIABELEN:

De kenmerken van andere patiënten en variabelen van peri-operatieve praktijken zullen worden vastgelegd voor beschrijvende doeleinden. De demografische kenmerken van de ontvangers (leeftijd, geslacht), antropometrische variabelen (body mass index (BMI)), de aanwezigheid van eerdere buikoperaties, aanwezigheid van hepatische encefalopathie, behoefte aan preoperatieve orgaanondersteuning of preoperatieve ziekenhuisopname zullen ook worden verzameld. Er zullen gegevens worden verzameld over het perioperatieve gebruik van invasieve cardiale outputmonitoring (thermodilutiekatheter, transoesofageale echocardiografie, enz.), evenals het beheer van de stolling (gebruik van trombo-elastometrie, tranexaminezuur, transfusiedrempels, enz.). Andere donor- en transplantaatvariabelen, zoals het geslacht van de donor, de BMI van de donor, het type vasculaire en galanastomosen, het gebruik van donortransplantaat met uitgebreide criteria, het gebruik van ex vivo perfusie, ischemietijd, de praktijk van donatie na overlijden van de bloedsomloop (donor kenmerken, heparinegebruik etc.) en het perioperatieve gebruik van leverbiopten zullen ook worden verzameld.

BESCHRIJVENDE EN STATISTISCHE ANALYSE:

Ontbrekende gegevens De onderzoekers zullen alle locaties trainen met betrekking tot de kwaliteit van de gegevensverzameling en zullen het belang van volledige gegevensverzameling benadrukken. In het geval dat een volledige casusanalyse meer dan 5% van de waarnemingen zou uitsluiten, zullen de onderzoekers meerdere imputaties gebruiken door kettingvergelijkingen met behulp van 5 tot 20 geïmputeerde datasets uitgaande van MAR (missingness at random) op de covariabelen en de uitkomsten. Indien er een uitkomst ontbreekt, nemen de onderzoekers geen geïmputeerde uitkomsten op in de analyses.

Beschrijvende analyses en incidentie van complicaties in centra:

De cumulatieve incidenties van verschillende complicaties zullen worden beschreven. De belangrijkste beschrijvende analyse zal zijn om deze incidenten zowel in het algemeen als tussen de genoemde centra te rapporteren. Voor elke complicatie berekenen de onderzoekers eerst een chikwadraattoets voor elke complicatie om te testen of de variatie over het centrum statistisch significant is. Ten tweede zullen onderzoekers multivariabele bepalingsmodellen voor elke complicatie schatten door gegeneraliseerde modellen met gemengd effect te passen met behulp van een logit-link aangepast voor leeftijd, geslacht, ernst van de ziekte (MELD) en de DRI met een geschat willekeurig effect voor clustering binnen centra. De onderzoekers zullen vervolgens intra-class correlatie (ICC) coëfficiënten berekenen om de variabiliteit van complicaties tussen centra (heterogeniteit) beter te definiëren. Onderzoekers passen echter een Cox-regressie toe met een kwetsbaarheidsfactor voor galcomplicaties. Ten slotte passen de onderzoekers een gegeneraliseerd mixed-effectmodel toe met behulp van een loglink en quasi-Poisson-verdeling voor het totale aantal complicaties tot 30 dagen per patiënt met een geschat willekeurig effect voor clustering binnen centra De secundaire verkennende analyses zullen bestaan ​​uit het rapporteren van de cumulatieve incidentie van elke complicatie volgens leeftijdscategorieën (< 50, 50-60, >60), geslacht, aard en ernst van de leverziekte (chronische leverziekte ( CLF), acuut leverfalen (ALF), hertransplantatie en MELD-categorieën bij CLD-patiënten (< 20, 20-30, >30). Dergelijke incidenties per subgroep zullen worden gerapporteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen. De onderzoekers zullen ook overleving tot 6 maanden over en tussen centra rapporteren door een Cox-regressie te voorzien van een kwetsbaarheidsfactor.

Associatie tussen hemodynamisch management en postoperatieve complicaties:

De primaire associatieanalyse zal de associatie zijn tussen vochtbalans en primaire transplantaatdisfunctie 7 dagen na transplantatie met behulp van een multivariabel mixed-effect-model met behulp van een logistieke link en willekeurige onderscheppingen om de variabiliteit tussen centra en intraclustercorrelatie te schatten, aangepast voor de tijd -gewogen dosis van vasopressoren en de bovengenoemde confounders, en geschat met behulp van gerestitueerde bestrafte quasi-waarschijnlijkheid. De onderzoekers zullen elke patiënt die binnen 7 dagen na de indextransplantatie een hertransplantatie nodig heeft, beschouwen als een primaire transplantaatdisfunctie.

De secundaire hoofdanalyse zal het verband zijn tussen de vochtbalans en de tijd tot biliaire niet-anastomose vernauwingen met behulp van een multivariabel Fine en Gray-model, aangepast voor dezelfde confounders, waarbij retransplantatie en overlijden (niet veroorzaakt door de biliaire niet-anastomose vernauwingen) worden beschouwd als concurrerende risico's. De intra-clustercorrelatie wordt geadresseerd met behulp van een kwetsbaarheidsfactor. De tweede transplantatie van een patiënt die tijdens de observatieperiode is uitgevoerd, is opzettelijk uitgesloten om intra-patiëntcorrelatie te voorkomen.

De andere secundaire analyses zijn de associatie tussen de vochtbalans en andere uitkomsten, inclusief het totale aantal complicaties tot 30 dagen, met behulp van vergelijkbare aangepaste overlevingsmodellen (met kwetsbaarheidsfactoren) of gegeneraliseerde modellen met gemengd effect (met willekeurige onderscheppingen). De statistische interactie tussen de vochtbalans en de dosisvariabele vasopressoren zal onderzocht worden. Risicoproportionaliteit in de loop van de tijd zal worden onderzocht met behulp van de Harrel en Lee-test en een visuele inspectie van de Schoenfeld-residuen.

Gevoeligheidsanalyses Voor de primaire uitkomstmaat, de belangrijkste secundaire uitkomstmaat en het totale aantal complicaties na 30 dagen zullen de onderzoekers eerst een gevoeligheidsanalyse uitvoeren met behulp van een gegeneraliseerde propensityscore voor vochtbalans (gebaseerd op waarschijnlijkheidsdichtheid) die alle confounders omvat en de vasopressorblootstelling en schat een marginaal effect van de vochtbalans met behulp van een omgekeerde waarschijnlijkheid van behandelingsweging met gestabiliseerde gewichten. De onderzoekers zullen het verwarrende effect van hypotensie evalueren door het uit de modellen te verwijderen en door een gevoeligheidsanalyse te beperken tot de subgroep van patiënten zonder significante residuele hypotensie (< 150 min*Hg). De onderzoekers zullen invloedrijke analyses uitvoeren om de robuustheid van hun bevindingen te onderzoeken door als alternatief patiënten uit te sluiten die getransplanteerd zijn voor acuut leverfalen, degenen die een levend donortransplantaat of een lijkdonortransplantaat ontvingen na cardiocirculatiestilstand, en patiënten met ernstig chronisch nierfalen (glomerulaire filtratiesnelheid < 15 ml/uur/1,73 m2 of bij dialyse).

Ten slotte zullen de onderzoekers alle analyses uitvoeren door gegevens van de Franse centra toe te voegen om de variatie in de schattingen te onderzoeken die zijn gemaakt door niet-Canadese centra toe te voegen.

Economische analyse:

Er zal een economische analyse worden uitgevoerd om de ziekenhuiskosten in verband met de waargenomen incidentie van postoperatieve complicaties te evalueren. De kosten die samenhangen met ons blootstellingseffect aan de vloeistofbalans zullen worden geanalyseerd. De kosten zijn de kosten die verband houden met de daadwerkelijke procedures, zoals bepaald door elk ziekenhuis dat zijn accountsystemen gebruikt, en omvatten zowel vaste als variabele componenten die eerder werden geïdentificeerd als belangrijke kostenfactoren (mechanische beademingsdagen, LOS, heroperatie en ICU-heropname).

STEEKPROEFGROOTTE

Op basis van klinische onderzoeken bij grote operaties werd een relatief verschil van 25% voor alle complicaties als minimaal klinisch significant beschouwd. Als onderzoekers uitgaan van een totale 7-daagse proportie (cumulatieve) incidentie van primaire transplantaatdisfunctie van 25% bij het gemiddelde van de vochtbalans en een relatieve toename van 25% van deze complicatie (absolute toename van 6,25%) door de vochtbalans met 1 te verhogen standaarddeviatie, is een steekproef van 475 nodig (power = 90%, R2 van de covariabelen op de hoofdblootstelling = 0,1). Aangezien willekeurige effecten een minimale impact hebben op de steekproefomvang wanneer de interventie niet clustergerandomiseerd is, onderzoekers hielden er geen rekening mee bij de berekening van de steekproefomvang. Om mogelijke seizoensvariabiliteit bij orgaanverkrijging te voorkomen, meer macht te hebben in het geval van ontbrekende gegevens of een iets lager dan verwachte incidentie van de primaire uitkomst, planden de onderzoekers om alle in aanmerking komende patiënten gedurende een periode van 1 jaar in te schrijven. De onderzoekers verwachtten in staat te zijn om gedurende een dergelijke periode 500 opeenvolgende ontvangers van een levertransplantatie in te schrijven volgens het jaarlijkse volume in elk centrum (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30). De berekening van de steekproefomvang werd uitgevoerd met behulp van G-Power-software met behulp van de aanbevolen Demidenko-procedure.