Śródoperacyjne zarządzanie hemodynamiczne i wyniki pooperacyjne w transplantacji wątroby (ELIPTO-2)

CELE:

Głównym celem tego badania jest opisanie i zmierzenie wpływu śródoperacyjnego zarządzania hemodynamicznego na wyniki pooperacyjne w transplantacji wątroby w Kanadzie i Francji.

Cele szczegółowe to:

1. Opisanie ogólnej częstości występowania powikłań pooperacyjnych i wyników przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepu wątroby w Kanadzie i Francji oraz w różnych cechach biorców.
2. Aby zmierzyć wpływ równowagi płynów, w ramach ogólnej niestabilności hemodynamicznej i strategii zarządzania, na wyniki pooperacyjne biorców przeszczepu wątroby w Kanadzie i Francji.

Główną hipotezą tego badania jest to, że śródoperacyjne zarządzanie hemodynamiczne oparte na restrykcyjnym podawaniu płynów może poprawić wyniki pooperacyjne w tej populacji.

ZMIENNE EKSPOZYCJI:

Przedmiotem zainteresowania będzie śródoperacyjny bilans płynów oraz śródoperacyjne dawki i rodzaje zastosowanych środków wazopresyjnych. Bilans płynów będzie określany jako suma objętości podanych krystaloidów, koloidów i przetoczeń preparatów krwi pomniejszona o drenowane wodobrzusze, diurezę śródoperacyjną i krwawienia. Dawki podanych leków wazopresyjnych zostaną przeliczone na ważoną w czasie całkowitą dawkę ekwiwalentną norepinefryny, obliczoną jako łączna ekwipotencjalna jednostka norepinefryny podana we wlewie podzielona przez liczbę godzin podawania wlewu w okresie między wejściem na salę operacyjną a zakończeniem chirurgia. Zostaną również zebrane rodzaje stosowanych wazopresorów. Ponieważ restrykcyjna strategia zarządzania płynami wiąże się z częstszym stosowaniem leków wazopresyjnych i odwrotnie, obie zmienne mogą współzmieniać się razem. Trudniejsze operacje będą jednak wiązać się z większą utratą krwi, większą objętością podawanego płynu i większymi dawkami wazopresorów. Połączenie tych dwóch zmiennych pomoże oszacować zastosowaną strategię zarządzania hemodynamiką śródoperacyjną i określić wpływ każdego składnika.

INNE ZMIENNE OPISOWE:

Charakterystyka innych pacjentów i zmienne praktyk okołooperacyjnych zostaną uchwycone w celach opisowych. Zbierane będą również cechy demograficzne biorców (wiek, płeć), zmienne antropometryczne (wskaźnik masy ciała (BMI)), obecność jakichkolwiek wcześniejszych operacji brzusznych, obecność encefalopatii wątrobowej, konieczność przedoperacyjnego wsparcia narządów lub hospitalizacja przed operacją. Zostaną zebrane dane dotyczące okołooperacyjnego stosowania inwazyjnego monitorowania rzutu serca (cewnik termodylucyjny, echokardiografia przezprzełykowa itp.), a także zarządzania krzepliwością (stosowanie tromboelastometrii, kwasu traneksamowego, progów transfuzyjnych itp.). Inne zmienne dawcy i przeszczepu, takie jak płeć dawcy, BMI dawcy, rodzaj zespoleń naczyniowych i dróg żółciowych, zastosowanie przeszczepu dawcy o rozszerzonych kryteriach, zastosowanie perfuzji ex vivo, czas niedokrwienia, praktyka dawstwa po śmierci krążeniowej (dawca charakterystyka, stosowanie heparyny itp.) oraz okołooperacyjne wykorzystanie biopsji wątroby.

ANALIZA OPISOWA I STATYSTYCZNA:

Brakujące dane Badacze przeszkolą wszystkie ośrodki w zakresie jakości zbierania danych i podkreślą znaczenie pełnego zebrania danych. W przypadku, gdy pełna analiza przypadku wykluczyłaby więcej niż 5% obserwacji, badacze zastosują wielokrotne imputacje za pomocą połączonych równań, używając od 5 do 20 imputowanych zestawów danych, zakładając MAR (losowe braki) dla zmiennych towarzyszących i wyników. W przypadku braku jakichkolwiek wyników badacze nie będą uwzględniać imputowanych wyników w analizach.

Analizy opisowe i częstość występowania powikłań w różnych ośrodkach:

Opisane zostaną skumulowane częstości występowania różnych powikłań. Główna analiza opisowa będzie obejmowała przedstawienie tych przypadków w ujęciu ogólnym, jak również w ośrodkach denominowanych. Dla każdego powikłania badacze najpierw obliczą test chi-kwadrat dla każdego powikłania, aby sprawdzić, czy zmienność w środku jest istotna statystycznie. Po drugie, badacze oszacują wielowymiarowe modele determinacji dla każdego powikłania, dopasowując uogólnione modele efektów mieszanych przy użyciu połączenia logitowego dostosowanego do wieku, płci, ciężkości choroby (MELD) i DRI z oszacowanym efektem losowym dla grupowania w ośrodkach. Następnie badacze obliczą współczynniki korelacji wewnątrzklasowej (ICC), aby lepiej określić zmienność powikłań w różnych ośrodkach (heterogeniczność). Jednak badacze dopasują regresję Coxa z czynnikiem osłabienia dla powikłań żółciowych. Na koniec badacze dopasują uogólniony model efektów mieszanych za pomocą połączenia logarytmicznego i rozkładu quasi-Poissona dla całkowitej liczby powikłań do 30 dni na pacjenta z szacowany efekt losowy dla grupowania w ośrodkach. Wtórne analizy eksploracyjne będą miały na celu przedstawienie skumulowanej częstości występowania każdego z powikłań według kategorii wiekowych (< 50, 50-60, > 60), płci, rodzaju i ciężkości choroby wątroby (przewlekła choroba wątroby ( kategorie CLF), ostra niewydolność wątroby (ALF), retransplantacja i MELD wśród pacjentów z CLD (< 20, 20-30, > 30). Takie przypadki na podgrupy będą zgłaszane z 95% przedziałem ufności. Badacze zgłoszą również przeżycie do 6 miesięcy w różnych ośrodkach, dopasowując regresję Coxa do czynnika słabości.

Związek między postępowaniem hemodynamicznym a powikłaniami pooperacyjnymi:

Podstawowa analiza związku będzie dotyczyć związku między równowagą płynów a pierwotną dysfunkcją przeszczepu do 7 dni po przeszczepie przy użyciu wielowymiarowego modelu efektu mieszanego z wykorzystaniem powiązania logistycznego i losowych punktów przecięcia w celu oszacowania zmienności między ośrodkami i korelacji wewnątrz klastrów, skorygowanej o czas -ważona dawka środków wazopresyjnych i wyżej wymienionych czynników zakłócających i oszacowana przy użyciu rezydualnej penalizowanej quasi-wiarygodności. Badacze wezmą pod uwagę każdego pacjenta wymagającego retransplantacji w ciągu 7 dni po transplantacji wskaźnika jako cierpiącego na pierwotną dysfunkcję przeszczepu.

Drugorzędną główną analizą będzie związek między równowagą płynów a czasem do zwężeń dróg żółciowych niezwiązanych ze zespoleniem przy użyciu wieloczynnikowego modelu Fine i Gray, dostosowanego do tych samych czynników zakłócających, z retransplantacją i zgonem (niespowodowanym zwężeniami dróg żółciowych niezwiązanymi ze zespoleniem) uznawanymi za konkurujące ze sobą ryzyka. Korelacja wewnątrz klastra zostanie omówiona przy użyciu współczynnika słabości. Druga transplantacja dowolnego pacjenta przeprowadzona w okresie obserwacji zostanie wykluczona zgodnie z projektem, aby uniknąć korelacji między pacjentami.

Inne analizy wtórne będą dotyczyć związku między równowagą płynów a innymi wynikami, w tym całkowitą liczbą powikłań do 30 dni, przy użyciu podobnych skorygowanych modeli przeżycia (z czynnikami słabości) lub uogólnionych modeli efektów mieszanych (z losowymi punktami przecięcia). Zbadana zostanie statystyczna interakcja między bilansem płynów a zmienną dawką wazopresorów. Proporcjonalność ryzyka w czasie zostanie zbadana za pomocą testu Harrela i Lee oraz wizualnej kontroli reszt Schoenfelda.

Analizy wrażliwości W przypadku głównego wyniku, głównego wyniku drugorzędnego i całkowitej liczby powikłań po 30 dniach badacze najpierw przeprowadzą analizę wrażliwości przy użyciu uogólnionej oceny skłonności do równowagi płynów (opartej na gęstości prawdopodobieństwa), która obejmie wszystkie czynniki zakłócające i ekspozycję na wazopresor i oszacować marginalny wpływ równowagi płynów przy użyciu odwrotnego prawdopodobieństwa ważenia leczenia ustabilizowanymi wagami. Badacze ocenią zakłócający efekt niedociśnienia, usuwając go z modeli, jak również za pomocą analizy wrażliwości ograniczonej do podgrupy pacjentów bez znaczącego resztkowego niedociśnienia (< 150 min*Hg). Badacze przeprowadzą wpływowe analizy, aby zbadać solidność swoich odkryć, alternatywnie wykluczając pacjentów przeszczepionych z powodu ostrej niewydolności wątroby, tych, którzy otrzymali przeszczep od żywego dawcy lub przeszczep od dawcy zmarłego po zatrzymaniu krążenia oraz tych z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 15 ml/godz./1,73 m2 lub na dializie).

Na koniec badacze przeprowadzą wszystkie analizy, dodając dane z ośrodków francuskich, aby zbadać różnice w szacunkach utworzonych przez dodanie ośrodków spoza Kanady.

Analiza ekonomiczna:

Przeprowadzona zostanie analiza ekonomiczna mająca na celu ocenę kosztów szpitalnych związanych z obserwowanymi częstościami powikłań pooperacyjnych. Zostaną przeanalizowane koszty związane z naszym efektem ekspozycji na bilans płynów. Koszty będą związane z faktycznymi procedurami, określonymi przez każdy szpital przy użyciu swoich systemów rozliczeniowych, i będą obejmować zarówno stałe, jak i zmienne składniki, które zostały wcześniej zidentyfikowane jako główne czynniki generujące koszty (dni wentylacji mechanicznej, LOS, reoperacja i ponowne przyjęcie na OIOM).

WIELKOŚĆ PRÓBKI

Na podstawie badań klinicznych dotyczących dużych zabiegów chirurgicznych względna różnica wynosząca 25% dla wszystkich powikłań została uznana za minimalnie istotną klinicznie. Jeżeli badacze założą, że ogólny odsetek (skumulowany) 7-dniowej częstości występowania pierwotnej dysfunkcji przeszczepu wynosi 25% przy średnim bilansie płynów i względny wzrost tego powikłania o 25% (bezwzględny wzrost o 6,25%) poprzez zwiększenie bilansu płynów o 1 odchylenie standardowe, konieczna będzie próba 475 (moc = 90%, R2 współzmiennych głównej ekspozycji = 0,1). Ponieważ efekty losowe mają minimalny wpływ na wielkość próby, gdy interwencja nie jest randomizowana klastrami, badacze nie wzięli tego pod uwagę przy obliczaniu wielkości próby. Aby zapobiec potencjalnej sezonowej zmienności w pobieraniu narządów, mieć większą moc w przypadku brakujących danych lub nieco niższej niż oczekiwano częstości pierwotnego wyniku, badacze planowali włączyć wszystkich kwalifikujących się pacjentów w okresie 1 roku. Badacze przewidywali, że będą w stanie zarejestrować 500 kolejnych biorców przeszczepu wątroby w takim okresie, zgodnie z roczną liczbą w każdym ośrodku (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30). Obliczenia liczebności próby przeprowadzono za pomocą oprogramowania G-Power, stosując zalecaną procedurę Demidenko.