Intraoperativ hæmodynamisk behandling og postoperative resultater ved levertransplantation (ELIPTO-2)

MÅL:

Hovedformålet med denne undersøgelse er at beskrive og måle virkningerne af intraoperativ hæmodynamisk behandling på postoperative resultater ved levertransplantation i Canada og Frankrig.

De specifikke mål er:

1. At beskrive den overordnede forekomst af postoperative komplikationer og graftresultater hos voksne levertransplanterede modtagere i Canada og Frankrig og på tværs af forskellige modtageres karakteristika.
2. At måle virkningerne af væskebalance inden for en overordnet hæmodynamisk ustabilitet og styringsstrategi på de postoperative resultater hos levertransplanterede modtagere i Canada og Frankrig.

De centrale hypoteser i denne undersøgelse er, at en intraoperativ hæmodynamisk behandling baseret på en restriktiv væskeadministration kan forbedre postoperative resultater i denne population.

EKSPONERINGSVARIABLER:

Eksponeringerne af interesse vil være den intraoperative væskebalance og de intraoperative doser og typer af anvendte vasopressorer. Væskebalancen vil blive defineret som summen af ​​mængden af ​​administrerede krystalloider, kolloider og blodprodukttransfusioner minus drænet ascites, intraoperativ diurese og blødning. Doser af administrerede vasopressorer vil blive omregnet til en tidsvægtet total noradrenalin-ækvivalent dosis beregnet som de samlede ækvipotente enheder af noradrenalin indgivet som en infusion divideret med det antal timer, infusionen blev givet i perioden mellem indgangen til operationsstuen og slutningen af kirurgi. Typer af anvendte vasopressorer vil også blive indsamlet. Da en restriktiv væskestyringsstrategi er forbundet med en højere brug af vasopressorer og omvendt, kan begge variabler samvariere sammen. Imidlertid vil vanskeligere operationer være forbundet med højere blodtab, større volumen af ​​administreret væske og højere doser af vasopressorer. Kombinationen af ​​disse to variabler vil hjælpe med at estimere den anvendte intraoperative hæmodynamiske styringsstrategi og afgrænse virkningerne af hver komponent.

ANDRE BESKRIVENDE VARIABLER:

Andre patienters karakteristika og perioperative praksisvariable vil blive fanget til beskrivende formål. Modtagernes demografiske karakteristika (alder, køn), antropometriske variabler (body mass index (BMI)), tilstedeværelsen af ​​enhver tidligere abdominal operation, tilstedeværelse af hepatisk encefalopati, behov for præoperativ organstøtte eller enhver præoperativ hospitalsindlæggelse vil også blive indsamlet. Data om den perioperative brug af invasiv måling af hjertevolumen (termodilutionskateter, transoesophageal ekkokardiografi, etc.), samt koagulationshåndtering (brug af tromboelastometri, tranexamsyre, transfusionstærskler osv.) vil blive indsamlet. Andre donor- og graftvariabler, såsom donorsøn, donors BMI, typen af ​​vaskulære og galdeanastomoser, brugen af ​​donorgraft med udvidede kriterier, brugen af ​​ex vivo perfusion, iskæmitid, praksis med donation efter kredsløbsdød (donor egenskaber, brug af heparin osv.) og perioperativ brug af leverbiopsier vil også blive indsamlet.

BESKRIVENDE OG STATISTISK ANALYSE:

Manglende data Efterforskerne vil træne alle websteder i kvaliteten af ​​dataindsamlingen og vil understrege vigtigheden af ​​fuldstændig dataindsamling. I tilfælde af at en komplet case-analyse ville udelukke mere end 5% af observationerne, vil efterforskerne bruge multiple imputationer ved kædede ligninger ved hjælp af 5 til 20 imputerede datasæt under forudsætning af MAR (manglende tilfældig) på kovariablerne og resultaterne. I tilfælde af manglende udfald vil efterforskerne ikke inkludere imputerede resultater i analyserne.

Beskrivende analyser og forekomster af komplikationer på tværs af centre:

Den kumulative forekomst af forskellige komplikationer vil blive beskrevet. Den vigtigste beskrivende analyse vil være at rapportere disse forekomster overordnet såvel som på tværs af denominerede centre. For hver komplikation vil efterforskerne først beregne en chi-kvadrattest for hver komplikation for at teste, om variationen på tværs af centret er statistisk signifikant. For det andet vil efterforskere estimere multivariable bestemmelsesmodeller for hver komplikation ved at tilpasse generaliserede blandede effektmodeller ved hjælp af et logitlink justeret for alder, køn, sygdomssværhedsgrad (MELD) og DRI med en estimeret tilfældig effekt for klyngedannelse inden for centre. Efterforskerne vil derefter beregne intra-klasse korrelation (ICC) koefficienter for bedre at definere variabiliteten af ​​komplikationer på tværs af centre (heterogenitet). Efterforskerne vil dog tilpasse en Cox-regression med en skrøbelighedsfaktor for galdekomplikationer. Endelig vil efterforskerne tilpasse en generaliseret blandet effektmodel ved hjælp af et loglink og kvasi-Poisson-fordeling for det samlede antal komplikationer op til 30 dage pr. patient med en estimeret tilfældig effekt for clustering inden for centre. De sekundære eksplorative analyser vil være at rapportere den kumulative forekomst af hver komplikation i henhold til alderskategorier (< 50, 50-60, >60), køn, art og sværhedsgrad af leversygdom (kronisk leversygdom (kronisk leversygdom). CLF), akut leversvigt (ALF), retransplantation og MELD-kategorier blandt CLD-patienter (< 20, 20-30, >30). Sådanne forekomster pr. undergruppe vil blive rapporteret med 95 % konfidensintervaller. Efterforskerne vil også rapportere overlevelse op til 6 måneder over og på tværs af centre ved at tilpasse en Cox-regression med en skrøbelighedsfaktor.

Sammenhæng mellem hæmodynamisk behandling og postoperative komplikationer:

Den primære associationsanalyse vil være sammenhængen mellem væskebalance og primær graftdysfunktion 7 dage efter transplantation ved hjælp af en multivariabel mixed-effect model ved brug af et logistisk link og tilfældige intercepts til at estimere inter-center variabilitet og intra-cluster korrelation, justeret for tiden -vægtet dosis af vasopressorer og de førnævnte konfoundere og estimeret ved hjælp af residualiseret straffet kvasi-sandsynlighed. Efterforskerne vil betragte enhver patient, der har behov for en retransplantation inden for 7 dage efter indekstransplantationen, for at have en primær graftdysfunktion.

Den sekundære hovedanalyse vil være sammenhængen mellem væskebalance og tid til galde ikke-anastomotiske forsnævringer ved hjælp af en multivariabel Fine og Grey model, justeret for de samme konfoundere, med retransplantation og død (ikke forårsaget af de galde ikke-anastomotiske strikturer) betragtet som konkurrerende risici. Korrelationen inden for klynge vil blive behandlet ved hjælp af en skrøbelighedsfaktor. Den anden transplantation af enhver patient udført i observationsperioden vil være blevet udelukket ved design for at undgå intra-patient korrelation.

De andre sekundære analyser vil være sammenhængen mellem væskebalance og andre udfald, herunder det samlede antal komplikationer op til 30 dage, ved brug af tilsvarende justerede overlevelsesmodeller (med skrøbelighedsfaktorer) eller generaliserede blandet effektmodeller (med tilfældige intercepts). Statistisk interaktion vil blive udforsket mellem væskebalancen og vasopressordosisvariablen. Risikoproportionalitet over tid vil blive undersøgt ved hjælp af Harrel og Lee-testen og en visuel inspektion af Schoenfeld-resterne.

Sensitivitetsanalyser For det primære resultat, det primære sekundære resultat og det samlede antal komplikationer efter 30 dage, vil efterforskerne først udføre en sensitivitetsanalyse ved hjælp af en generaliseret tilbøjelighedsscore for væskebalance (baseret på sandsynlighedstæthed), som vil inkludere alle konfoundere og vasopressor eksponering og estimere en marginal effekt af væskebalance ved at bruge en omvendt sandsynlighed for behandlingsvægtning med stabiliserede vægte. Forskerne vil evaluere den forvirrende effekt af hypotension ved at fjerne den fra modellerne samt ved en sensitivitetsanalyse begrænset i undergruppen af ​​patienter uden signifikant resterende hypotension (< 150 min*Hg). Efterforskerne vil udføre indflydelsesrige analyser for at udforske robustheden af ​​deres resultater ved alternativt at udelukke patienter transplanteret for akut leversvigt, dem, der modtog et levende donortransplantat eller kadaverisk donortransplantat efter hjertekredsløbsstop, og dem med alvorlig kronisk nyresvigt (glomerulær filtrationshastighed < 15 ml/time/1,73 m2 eller i dialyse).

Endelig vil efterforskerne udføre alle analyser ved at tilføje data fra de franske centre for at udforske variationen i estimaterne skabt ved at tilføje ikke-canadiske centre.

Økonomisk analyse:

En økonomisk analyse for at evaluere hospitalsomkostninger forbundet med de observerede forekomster af postoperative komplikationer vil blive udført. Omkostningerne forbundet med vores væskebalanceeksponeringseffekt vil blive analyseret. Omkostningerne vil være dem, der er forbundet med de faktiske procedurer, som bestemt af hvert hospital, der bruger dets kontosystemer, og omfatter både faste og variable komponenter, der tidligere er identificeret som væsentlige omkostningsdrivere (mekanisk ventilationsdage, LOS, reoperation og ICU-genindlæggelse).

PRØVE STØRRELSE

Baseret på kliniske forsøg i større operationer blev en relativ forskel på 25 % for alle komplikationer anset for at være minimal klinisk signifikant. Hvis efterforskerne antager en samlet 7-dages andel (kumulativ) forekomst af primær graftdysfunktion på 25 % ved gennemsnittet af væskebalancen og en relativ stigning på 25 % af denne komplikation (absolut stigning på 6,25 %) ved at øge væskebalancen med 1 standardafvigelse, vil en stikprøve på 475 være nødvendig (effekt = 90 %, R2 af kovariablerne på hovedeksponeringen = 0,1). Da tilfældige effekter har en minimal indvirkning på stikprøvestørrelsen, når interventionen ikke er klyngerandomiseret, efterforskerne tog det ikke i betragtning ved beregningen af ​​stikprøvestørrelsen. For at forhindre potentiel sæsonvariation i organudtagning, have mere magt i tilfælde af manglende data eller en lidt lavere end forventet forekomst af det primære resultat, planlagde efterforskerne at indskrive alle kvalificerede patienter over en 1-årig periode. Efterforskerne forventede at kunne indskrive 500 på hinanden følgende levertransplantationsmodtagere over en sådan periode i henhold til det årlige volumen i hvert center (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30). Prøvestørrelsesberegning blev udført ved hjælp af G-Power-software ved hjælp af den anbefalede Demidenko-procedure.