간이식 수술 중 혈역학적 관리와 수술 후 결과 (ELIPTO-2)

목표:

이 연구의 주요 목적은 캐나다와 프랑스의 간 이식에서 수술 후 결과에 대한 수술 중 혈역학 관리의 효과를 설명하고 측정하는 것입니다.

구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. 캐나다와 프랑스의 성인 간이식 수혜자 및 다양한 수혜자의 특성에 따른 수술 후 합병증 및 이식 결과의 전반적인 발생률을 설명합니다.
2. 캐나다와 프랑스의 간 이식 수혜자의 수술 후 결과에 대한 전반적인 혈역학적 불안정성 및 관리 전략 내에서 체액 균형의 영향을 측정합니다.

이 연구의 중심 가설은 제한적인 수액 투여에 기반한 수술 중 혈역학적 관리가 이 집단에서 수술 후 결과를 개선할 수 있다는 것입니다.

노출 변수:

관심 있는 노출은 수술 중 체액 균형과 수술 중 용량 및 사용된 승압제의 유형입니다. 체액 균형은 투여된 결정질, 콜로이드 및 혈액 제품 수혈의 총량에서 배액된 복수, 수술 중 이뇨 및 출혈을 뺀 값으로 정의됩니다. 투여된 승압제 용량은 주입으로 투여된 노르에피네프린의 총 등효능 단위를 수술실 입실과 수술 종료 사이의 기간 동안 주입이 제공된 시간으로 나눈 값으로 계산된 시간 가중 총 노르에피네프린 등가 용량으로 변환됩니다. 수술. 사용되는 혈압상승제의 유형도 수집됩니다. 제한적인 유체 관리 전략은 승압제 사용 증가와 관련이 있고 그 반대도 마찬가지이므로 두 변수는 함께 변할 수 있습니다. 그러나 더 어려운 수술은 더 많은 혈액 손실, 더 많은 수액 투여량 및 더 높은 승압제 투여량과 관련될 것입니다. 이 두 변수의 조합은 사용된 수술 중 혈역학 관리 전략을 추정하고 각 구성 요소의 효과를 설명하는 데 도움이 됩니다.

기타 설명 변수:

다른 환자의 특성 및 수술 전후 사례 변수는 설명 목적으로 캡처됩니다. 수혜자의 인구학적 특성(연령, 성별), 인체 측정 변수(체질량 지수(BMI)), 이전 복부 수술 유무, 간성 뇌병증 유무, 수술 전 장기 지원의 필요성 또는 수술 전 병원 입원 여부도 수집됩니다. 침습적 심박출량 모니터링(열희석 카테터, 경식도 심초음파 등) 및 응고 관리(혈전 탄성 측정법, 트라넥삼산, 수혈 역치 등 사용)의 수술 전후 사용에 대한 데이터가 수집됩니다. 기증자 성별, 기증자의 BMI, 혈관 및 담즙 문합 유형, 확장 기준 기증 이식편 사용, 체외 관류 사용, 허혈 시간, 순환기 사망 후 기증 관행(기증자 특성, 헤파린 사용 등) 및 간 생검의 수술 전후 사용도 수집됩니다.

설명 및 통계 분석:

누락된 데이터 조사관은 데이터 수집 품질에 대해 모든 사이트를 교육하고 완전한 데이터 수집의 중요성을 강조합니다. 완전한 사례 분석에서 관측치의 5% 이상을 제외하는 경우 조사자는 공변량 및 결과에 대한 MAR(무작위 누락)을 가정하여 5~20개의 전가된 데이터 세트를 사용하여 연결된 방정식으로 다중 전가를 사용합니다. 누락된 결과가 있는 경우 조사관은 전가된 결과를 분석에 포함하지 않습니다.

센터 전반에 걸친 설명적 분석 및 합병증 발생률:

다양한 합병증의 누적 발생률에 대해 설명합니다. 주요 기술 분석은 이러한 발생률을 전체 및 명명된 센터 전반에 걸쳐 보고하는 것입니다. 각 합병증에 대해 조사관은 먼저 각 합병증에 대한 카이제곱 테스트를 계산하여 센터 간 변동이 통계적으로 유의한지 테스트합니다. 둘째, 조사관은 연령, 성별, 질병 중증도(MELD) 및 DRI에 대해 조정된 로짓 링크를 사용하여 센터 내 클러스터링에 대한 추정 무작위 효과를 사용하여 일반화된 혼합 효과 모델을 피팅하여 각 합병증에 대한 다변수 결정 모델을 추정합니다. 그런 다음 조사관은 센터 간 합병증의 가변성(이질성)을 더 잘 정의하기 위해 클래스 내 상관(ICC) 계수를 계산합니다. 그러나 조사관은 담도 합병증에 대한 허약 요인을 사용하여 Cox 회귀 분석을 적용합니다. 마지막으로 조사관은 총 합병증 수에 대해 로그 링크 및 준 포아송 분포를 사용하여 일반화된 혼합 효과 모델을 환자당 최대 30일까지 적용합니다. 센터 내 군집화에 대한 추정 무작위 효과 2차 탐색적 분석은 연령 범주(< 50, 50-60, >60), 성별, 성격 및 간 질환(만성 간 질환(만성 간 질환) CLF), 급성 간부전(ALF), 재이식 및 CLD 환자의 MELD 범주(< 20, 20-30, >30). 하위 그룹당 이러한 발생률은 95% 신뢰 구간으로 보고됩니다. 조사관은 또한 쇠약 요인으로 Cox 회귀를 피팅하여 센터 전체에서 최대 6개월까지 생존을 보고할 것입니다.

혈역학 관리와 수술 후 합병증 사이의 연관성:

1차 연관 분석은 로지스틱 링크 및 무작위 절편을 사용하여 시간에 대해 조정된 센터 간 변동성 및 클러스터 내 상관 관계를 추정하기 위해 다변량 혼합 효과 모델을 사용하여 이식 후 7일까지 체액 균형과 1차 이식편 기능 장애 사이의 연관성이 될 것입니다. - 승압제 및 앞서 언급한 혼란 요인의 가중 선량, 잔차 페널티 준 가능성을 사용하여 추정. 조사관은 지표 이식 후 7일 이내에 재이식이 필요한 모든 환자를 일차 이식 기능 장애가 있는 것으로 간주합니다.

2차 주요 분석은 다음과 같이 고려되는 재이식 및 사망(담도 비문합 협착에 의해 유발되지 않음)과 함께 동일한 혼란 요인에 대해 조정된 다변량 미세 및 회색 모델을 사용하여 유체 균형과 담즙 비문합 협착까지의 시간 사이의 연관성이 될 것입니다. 경쟁 위험. 클러스터 내 상관 관계는 취약성 요인을 사용하여 해결됩니다. 관찰 기간 동안 수행된 모든 환자의 두 번째 이식은 환자 내 상관 관계를 피하기 위해 설계상 제외됩니다.

다른 2차 분석은 유사하게 조정된 생존 모델(취약 요인 포함) 또는 일반화된 혼합 효과 모델(무작위 절편 포함)을 사용하여 최대 30일까지 합병증의 총 수를 포함하여 체액 균형과 기타 결과 간의 연관성이 될 것입니다. 체액 균형과 승압제 용량 변수 사이의 통계적 상호작용을 탐구할 것입니다. 시간 경과에 따른 위험 비례성은 Harrel 및 Lee 테스트와 Schoenfeld 잔차의 육안 검사를 사용하여 탐색됩니다.

민감도 분석 1차 결과, 주요 2차 결과 및 30일의 총 합병증 수에 대해 조사관은 먼저 모든 교란변수 및 혈압상승제 노출을 평가하고 안정화된 가중치로 치료 가중치의 역 확률을 사용하여 체액 균형의 한계 효과를 추정합니다. 연구자들은 저혈압을 모델에서 제거하고 유의미한 잔류 저혈압(< 150 min*Hg)이 없는 환자 하위 그룹으로 제한된 민감도 분석을 통해 저혈압의 교란 효과를 평가할 것입니다. 연구자들은 급성 간부전으로 이식된 환자, 심장 순환 정지 후 생체 기증자 이식 또는 사체 기증 이식을 받은 환자, 중증 만성 신부전(사구체 여과율 < 15mL/시간/1.73 m2 또는 투석 중).

마지막으로 조사관은 프랑스 센터의 데이터를 추가하여 모든 분석을 수행하여 캐나다 이외의 센터를 추가하여 생성된 추정치의 변동을 탐색합니다.

경제적 분석:

관찰된 수술 후 합병증 발생률과 관련된 병원 비용을 평가하기 위한 경제적 분석이 수행될 것입니다. 유체 균형 노출 효과와 관련된 비용이 분석됩니다. 비용은 계정 시스템을 사용하는 모든 병원에서 결정한 실제 절차와 관련된 비용이며 이전에 주요 비용 동인(기계 환기 일수, LOS, 재수술 및 ICU 재입원)으로 식별된 고정 및 가변 구성 요소를 모두 포함합니다.

표본의 크기

주요 수술에 대한 임상 시험에 근거하여 모든 합병증에 대한 25%의 상대적인 차이는 임상적으로 최소한의 의미가 있는 것으로 간주되었습니다. 연구자가 체액 균형의 평균에서 25%의 1차 이식편 기능 장애의 전체 7일 비율(누적) 발생률과 체액 균형을 1 증가시킴으로써 이 합병증의 25%의 상대적 증가(6.25%의 절대 증가)를 가정하는 경우 표준편차, 475개의 표본이 필요합니다(검정력 = 90%, 주요 노출에 대한 공변량의 R2 = 0,1). 개입이 군집 무작위화되지 않은 경우 무작위 효과가 표본 크기에 최소한의 영향을 미치기 때문에 조사관은 샘플 크기 계산에서 이를 고려하지 않았습니다. 장기 조달의 잠재적인 계절 변동성을 방지하기 위해, 데이터가 누락된 경우에 더 많은 권한을 갖거나 1차 결과의 예상 발생률보다 약간 낮을 때 연구자는 1년 동안 모든 적격 환자를 등록할 계획을 세웠습니다. 연구자들은 각 센터의 연간 규모(CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30)에 따라 해당 기간 동안 500명의 연속 간 이식 수혜자를 등록할 수 있을 것으로 예상했습니다. 권장되는 Demidenko 절차를 사용하여 G-Power 소프트웨어를 사용하여 샘플 크기 계산을 수행했습니다.