Manejo hemodinâmico intraoperatório e resultados pós-operatórios em transplante hepático (ELIPTO-2)

OBJETIVOS:

O principal objetivo deste estudo é descrever e medir os efeitos do manejo hemodinâmico intraoperatório nos resultados pós-operatórios de transplante de fígado no Canadá e na França.

Os objetivos específicos são:

1. Descrever a incidência geral de complicações pós-operatórias e os resultados do enxerto em receptores adultos de transplante de fígado no Canadá e na França e em diferentes características dos receptores.
2. Medir os efeitos do balanço hídrico, dentro de uma estratégia geral de instabilidade hemodinâmica e manejo, nos resultados pós-operatórios de receptores de transplante de fígado no Canadá e na França.

A hipótese central deste estudo é que um manejo hemodinâmico intraoperatório baseado na administração restritiva de fluidos pode melhorar os resultados pós-operatórios nessa população.

VARIÁVEIS DE EXPOSIÇÃO:

As exposições de interesse serão o balanço hídrico intraoperatório e as doses intraoperatórias e tipos de vasopressores utilizados. O balanço hídrico será definido como a soma do volume de cristalóides administrados, colóides e transfusões de hemoderivados menos ascite drenada, diurese intraoperatória e sangramento. As doses de vasopressores administrados serão convertidas em uma dose equivalente de norepinefrina total ponderada no tempo, calculada como o total de unidades equipotentes de norepinefrina administradas como uma infusão dividida pelo número de horas em que a infusão foi administrada durante o período entre a entrada na sala de cirurgia e o final da cirurgia. Também serão coletados os tipos de vasopressores utilizados. Uma vez que uma estratégia de controle restritivo de fluidos está associada a um maior uso de vasopressores e vice-versa, ambas as variáveis ​​podem covariar juntas. No entanto, cirurgias mais difíceis estarão associadas a maior perda de sangue, maior volume de fluido administrado e maiores doses de vasopressores. A combinação dessas duas variáveis ​​ajudará a estimar a estratégia de manejo hemodinâmico intraoperatório utilizada e a delinear os efeitos de cada componente.

OUTRAS VARIÁVEIS DESCRITIVAS:

Outras características dos pacientes e variáveis ​​de práticas perioperatórias serão capturadas para fins descritivos. Também serão coletadas as características demográficas dos receptores (idade, sexo), variáveis ​​antropométricas (índice de massa corporal (IMC)), presença de cirurgia abdominal prévia, presença de encefalopatia hepática, necessidade de suporte pré-operatório de órgãos ou internação hospitalar pré-operatória. Serão coletados dados sobre o uso perioperatório da monitorização invasiva do débito cardíaco (cateter de termodiluição, ecocardiografia transesofágica, etc.), bem como o manejo da coagulação (uso de tromboelastometria, ácido tranexâmico, limiares transfusionais, etc.). Outras variáveis ​​do doador e do enxerto, como sexo do doador, IMC do doador, tipo de anastomoses vascular e biliar, uso de enxerto de doador de critérios estendidos, uso de perfusão ex vivo, tempo de isquemia, prática de doação após morte circulatória (doador características, uso de heparina, etc.) e o uso perioperatório de biópsias hepáticas também serão coletados.

ANÁLISE DESCRITIVA E ESTATÍSTICA:

Dados ausentes Os investigadores treinarão todos os centros em relação à qualidade da coleta de dados e enfatizarão a importância da coleta completa de dados. No caso de uma análise de caso completa excluir mais de 5% das observações, os investigadores usarão imputações múltiplas por equações encadeadas usando 5 a 20 conjuntos de dados imputados assumindo MAR (ausência ao acaso) nas covariáveis ​​e nos resultados. No caso de qualquer resultado ausente, os investigadores não incluirão os resultados imputados nas análises.

Análises descritivas e incidências de complicações nos centros:

As incidências cumulativas de diferentes complicações serão descritas. A principal análise descritiva será relatar essas incidências em geral, bem como entre os centros denominados. Para cada complicação, os investigadores primeiro calcularão um teste qui-quadrado para cada complicação para testar se a variação no centro é estatisticamente significativa. Em segundo lugar, os investigadores estimarão modelos de determinação multivariada para cada complicação, ajustando modelos de efeitos mistos generalizados usando um link logit ajustado para idade, sexo, gravidade da doença (MELD) e o DRI com um efeito aleatório estimado para agrupamento dentro dos centros. Os investigadores então calcularão os coeficientes de correlação intraclasse (ICC) para melhor definir a variabilidade das complicações entre os centros (heterogeneidade). No entanto, os investigadores ajustarão uma regressão de Cox com um fator de fragilidade para complicações biliares. Finalmente, os investigadores ajustarão um modelo de efeito misto generalizado usando um link de log e distribuição quase-Poisson para o número total de complicações até 30 dias por paciente com um efeito aleatório estimado para agrupamento dentro dos centros As análises exploratórias secundárias serão relatar a incidência cumulativa de cada complicação de acordo com as categorias de idade (< 50, 50-60, > 60), sexo, natureza e gravidade da doença hepática (doença hepática crônica ( CLF), insuficiência hepática aguda (ALF), retransplante e categorias MELD entre pacientes CLD (< 20, 20-30, > 30). Tais incidências por subgrupos serão relatadas com intervalos de confiança de 95%. Os investigadores também relatarão sobrevida de até 6 meses em vários centros ajustando uma regressão de Cox com um fator de fragilidade.

Associação entre manejo hemodinâmico e complicações pós-operatórias:

A análise de associação primária será a associação entre balanço hídrico e disfunção primária do enxerto 7 dias após o transplante usando um modelo multivariável de efeito misto usando um link logístico e interceptações aleatórias para estimar a variabilidade intercentro e a correlação intracluster, ajustada para o tempo dose ponderada de vasopressores e os fatores de confusão acima mencionados, e estimada usando a quase verossimilhança penalizada residualizada. Os investigadores considerarão qualquer paciente que necessite de um retransplante dentro de 7 dias após o transplante inicial como tendo uma disfunção primária do enxerto.

A principal análise secundária será a associação entre balanço hídrico e tempo para estenoses biliares não anastomóticas usando um modelo multivariado de Fine e Gray, ajustado para os mesmos fatores de confusão, com retransplante e morte (não causada pelas estenoses biliares não anastomóticas) consideradas como riscos competitivos. A correlação intra-cluster será abordada usando um fator de fragilidade. O segundo transplante de qualquer paciente realizado durante o período de observação terá sido excluído por design para evitar correlação intrapaciente.

As outras análises secundárias serão a associação entre balanço hídrico e outros desfechos, incluindo o número total de complicações até 30 dias, usando modelos de sobrevida ajustados semelhantes (com fatores de fragilidade) ou modelos de efeitos mistos generalizados (com interceptações aleatórias). A interação estatística será explorada entre o balanço hídrico e a variável dose de vasopressores. A proporcionalidade do risco ao longo do tempo será explorada usando o teste de Harrel e Lee e uma inspeção visual dos resíduos de Schoenfeld.

Análises de sensibilidade Para o resultado primário, o resultado secundário principal e o número total de complicações em 30 dias, os investigadores conduzirão primeiro uma análise de sensibilidade usando um escore de propensão generalizada para equilíbrio de fluidos (com base na densidade de probabilidade) que incluirá todos os fatores de confusão e o exposição ao vasopressor e estimar um efeito marginal do equilíbrio de fluidos usando uma probabilidade inversa de ponderação do tratamento com pesos estabilizados. Os investigadores avaliarão o efeito de confusão da hipotensão, removendo-a dos modelos, bem como por uma análise de sensibilidade restrita ao subgrupo de pacientes sem hipotensão residual significativa (< 150 min*Hg). Os investigadores conduzirão análises influentes para explorar a robustez de suas descobertas, excluindo alternativamente pacientes transplantados por insuficiência hepática aguda, aqueles que receberam um enxerto de doador vivo ou enxerto de doador cadavérico após parada cardiocirculatória e aqueles com insuficiência renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 15 mL/hora/1,73 m2 ou em diálise).

Por fim, os investigadores conduzirão todas as análises adicionando dados dos centros franceses para explorar a variação nas estimativas criadas pela adição de centros não canadenses.

Análise econômica:

Será realizada uma análise econômica para avaliar os custos hospitalares associados às incidências observadas de complicações pós-operatórias. Os custos associados ao nosso efeito de exposição ao balanço de fluidos serão analisados. Os custos serão aqueles associados aos procedimentos reais, conforme determinado por cada hospital usando seus sistemas de contas, e incluirão componentes fixos e variáveis ​​previamente identificados como principais geradores de custo (dias de ventilação mecânica, LOS, reoperação e readmissão na UTI).

TAMANHO DA AMOSTRA

Com base em ensaios clínicos em cirurgias de grande porte, uma diferença relativa de 25% para todas as complicações foi considerada clinicamente minimamente significativa. Se os investigadores assumirem uma proporção geral de 7 dias (cumulativa) de incidência de disfunção primária do enxerto de 25% na média do equilíbrio hídrico e um aumento relativo de 25% dessa complicação (aumento absoluto de 6,25%) aumentando o equilíbrio hídrico em 1 desvio padrão, será necessária uma amostra de 475 (poder = 90%, R2 das covariáveis ​​na exposição principal = 0,1). os investigadores não o levaram em consideração no cálculo do tamanho da amostra. Para evitar a potencial variabilidade sazonal na aquisição de órgãos, ter mais poder em caso de falta de dados ou uma incidência ligeiramente menor do que o esperado do desfecho primário, os investigadores planejaram inscrever todos os pacientes elegíveis ao longo de um período de 1 ano. Os investigadores esperavam poder inscrever 500 receptores consecutivos de transplante de fígado durante esse período de acordo com o volume anual em cada centro (CHUM: 65, MUHC: 45, TGH: 200, LHSC: 60, UAH: 100, QEIIHSC: 30). O cálculo do tamanho da amostra foi realizado usando o software G-Power usando o procedimento recomendado de Demidenko.