多発性硬化症における慢性炎症性白質病変の調節のための、脳浸透性ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤であるトレブルチニブ
多発性硬化症における慢性炎症性白質病変の調節のための、脳浸透性ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤であるトレブルチニブの第2相臨床試験
バックグラウンド：
一部の多発性硬化症 (MS) 病変は、非常に長期間にわたって炎症を起こしたままです。 このタイプの炎症は、MS 薬の影響を受けません。 これらの病変は、MS 症状のゆっくりとした悪化につながる可能性があります。 研究者たちは、新しい薬が役立つかどうかを見たいと思っています。
目的：
トレブルチニブが多発性硬化症の脳病変の炎症を取り除くのに役立つかどうかを確認するため。
資格:
抗 CD20 療法を受けている 18 歳以上の MS の成人。
デザイン：
参加者は、プロトコル #89-N-0045 に基づいてスクリーニングされます。
参加者には病歴があります。 彼らは身体検査と神経学的検査を受けます。 彼らは血液と尿の検査を受けます。 MSの進行が評価されます。
参加者は脳のMRI検査を受けます。 MRIスキャナーは円柱のような形をしています。 磁場と電波を使って体の写真を撮ります。 MRI の間、参加者はスキャナーに出入りするテーブルに横になります。 柔らかいパッドまたはコイルが頭の周りに配置されます。
参加者は、心臓の電気的活動を測定するために心電図を持っている場合があります。
参加者は腰椎穿刺 (脊椎穿刺) を受ける場合があります。 腰の脊柱管に小さな針が挿入されます。 液体が回収されます。
一部の参加者は、トレブルチニブの丸薬を 1 日 1 回、少なくとも 96 週間服用します。 彼らは抗CD20療法を中止します。 彼らは少なくとも10回の研究訪問をします。
一部の参加者はトレブルチニブを服用しません。 彼らは抗CD20療法を続けるでしょう。 彼らは5回の研究訪問をします。
参加期間は少なくとも 96 週間です。
調査の概要
詳細な説明
調査の説明:
このプロトコルの主な目的は、治験中の経口投与可能な脳浸透型のブルトン s チロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤であるトレブルチニブによる 48 週間の治療が、慢性的に炎症を起こした白血球に関連する画像マーカー (常磁性リム) に影響を与えるかどうかをテストすることです。多発性硬化症 (MS) の物質病変。 この評価者盲検だがそれ以外は非盲検研究では、抗 CD20 抗体療法による安定した疾患修飾治療を受けており、最新の投与から 6 か月以内の MS の 16 人の成人が、7 日に少なくとも 1 つの常磁性縁病変を持っています。 -テスラ磁気共鳴画像法 (MRI) で、少なくとも 6 か月間、新たな白質病変または臨床的再発が発生していない場合、トレブルチニブによる治療を開始し、試験期間中、さらなる抗 CD20 またはその他の疾患修飾療法を中止することに同意します。
最初に登録された 7 人の研究参加者は、トレブルチニブを 60 mg/日で開始しました。 トレブルチニブ薬剤開発プログラムからの新しいデータは、トレブルチニブの用量を 120 mg/日まで増量することを支持するために利用可能です。 参加者は、毎日を増やすオプションがあります
48 週目の来院時に tolebrutinib を 120 mg/日まで投与した（コホート A）。 さらに 10 人の参加者 (コホート B) が試験に登録され、トレブルチニブ 120 mg/日が開始されます。
放射線学的、臨床的、および生物学的転帰は、24、48、72、96、および 144 (コホート A) 週で測定され、安全性モニタリングのために追加の散在訪問が行われます。 参加者はその後、トレブルチニブが上市されるか商業開発されるまで治療を続けることができます
停止しました。 登録基準を満たしているが、抗CD20療法を継続することを選択した10人の参加者の比較グループも登録されます。 主要評価項目は、ベースラインで特定された白質病変からの 1 つまたは複数の常磁性リムの消失です。 二次的転帰には、安全性と忍容性、および追加の放射線学的転帰が含まれます。 トレブルチニブの作用機序を研究し、バイオマーカーを開発し、トレブルチニブと抗 CD20 コホートを比較するために、探索的臨床、放射線、および実験室調査が計画されています。
目的:
主な目的: 7 テスラ MRI で見られるように、慢性的に炎症を起こした白質病変の常磁性縁に対するトレブルチニブ 120 mg/日治療の 48 週間の効果を評価すること。
副次的な目的: (1) トレブルチニブ 60 mg による 48 週間の治療、トレブルチニブ 120 mg による 96 週間の治療 (コホート A) およびトレブルチニブ 120 mg による 96 週間の治療 (コホート B) の安全性と忍容性を評価すること。 CD20抗体療法。 (2) トレブルチニブによって病変縁の炎症が調節された、慢性的に炎症を起こした白質病変の修復の可能性を評価すること。
エンドポイント:
主要評価項目：トレブルチニブ 120 mg の 48 週間の投与終了時に常磁性の縁が消失した病変の患者あたりの割合。
二次エンドポイント: (1) 有害事象表。 (2) トレブルチニブ 120 mg の 96 週間終了時の常磁性リム病変内の T1 緩和時間の変化 (非リム病変と比較)。 (3) 96週終了時の常磁性縁病変の大きさの変化
トレブルチニブ 120 mg、非縁病変と比較。
調査対象母集団：
多発性硬化症の最大 16 人の成人で、コホート B でトレブルチニブ 120 mg による 96 週間の治療を完了した少なくとも 7 人の参加者を対象としています。
段階：
2
研究介入の説明:
経口トレブルチニブ 60 mg/日を 48 週間、120 mg/日を 96 週間 (コホート A)、トレブルチニブ 120 mg/日を 96 週間 (コホート B)、オプションで長期延長とフォローアップを行う。
学習期間:
5年
参加時間:
144 週間 (コホート A) および 96 週間 (コホート B) の一次および二次アウトカム、オプションの長期延長およびフォローアップ。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
- 包含基準:
この研究に参加する資格を得るには、個人は次の基準をすべて満たす必要があります。
トレブルチニブ コホートの選択基準
- インフォームドコンセントを提供できる
- -研究期間中のすべての研究手順と利用可能性を遵守する意欲
- 18歳以上の男女
- -マクドナルド診断基準の2017年改訂に従って多発性硬化症と診断され、ベースラインMRIスキャンと過去のMRIスキャンとの比較による新しい病変形成はありません 少なくとも6か月前
- -少なくとも6か月間抗CD20抗体治療を受けており、最新の投与は登録前の最大6か月です。
- -研究期間中、さらなる抗CD20抗体治療を差し控えることをいとわない
0 日目までに SARS-CoV-2 に対して完全にワクチン接種済み。この記事の執筆時点では、完全にワクチン接種済みとは次のように定義されています。
- 2回接種ワクチンシリーズ（Moderna、Pfizer-BioNTech）の2回目の接種から2週間。また
- 単回接種ワクチンから2週間 (Johnson & Johnson/Janssen)
- 注: ガイドラインが変更された場合は、それに応じてこれらの選択基準を修正します。
- -以前の7テスラMRIスキャンがあり、登録前に1年以内で、常磁性縁を持つ少なくとも1つの白質病変を示しています
- -生殖能力のある女性の場合：投与の少なくとも1か月前に非常に効果的な避妊薬を使用することに同意し、研究参加中およびトレブルチニブ投与終了後さらに12週間、そのような方法を使用することに同意します
- 生殖能力のある男性の場合：コンドームまたはその他の方法を使用して、パートナーとの効果的な避妊を確保することに同意します。 -最後の投与から12週間後まで、封入物から精子を提供しないことに同意します
- QuantiFERON-TB ゴールド陰性。皮膚検査（例：ツベルクリン皮膚検査）は、血液検査が利用できない場合、または血液検査の結果が不確定な場合に許可されます
- -研究期間を通じてライフスタイルの考慮事項を順守することに同意します
- -このプロトコルに参加している間、他の介入研究に参加しないことに同意します
コントロール コホートの包含基準:
- インフォームドコンセントを提供できる
- -研究期間中のすべての研究手順と利用可能性を遵守する意欲
- 18歳以上の男女
- -マクドナルド診断基準の2017年改訂に従って多発性硬化症と診断され、ベースラインMRIスキャンと過去のMRIスキャンとの比較による新しい病変形成はありません 少なくとも6か月前
- -少なくとも6か月間抗CD20抗体治療を受けており、最新の投与は登録前の最大6か月です。 (このコホートの参加者は、少なくとも 48 週目までベースラインの抗 CD20 治療を継続する必要があります。)
- -以前の7テスラMRIスキャンがあり、登録前に1年以内で、常磁性縁を持つ少なくとも1つの白質病変を示しています
- -生殖能力のある女性の場合：研究参加中に非常に効果的な避妊法を使用することに同意します
- -このプロトコルに参加している間、他の介入研究に参加しないことに同意します
除外基準:
以下の基準のいずれかを満たす個人は、この研究への参加から除外されます。
トレブルチニブ コホートの除外基準
- 妊娠または授乳
- -投与前6か月のMS再発
- -投与前4週間以内の熱性疾患、または全身性抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬による治療を必要とする持続的な慢性または活動性感染症。
- -ベースライン前の3か月以内の別の治験薬または他の治験介入による治療
- 7 テスラ MRI の禁忌
PIまたはMAIの判断で臨床的に重要であると見なされる、正常範囲外のスクリーニング検査室またはECG値の存在。以下を含むがこれらに限定されない：
- -基礎となる肝胆道疾患として定義された肝障害の存在またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）のスクリーニングが正常の上限の1.5倍を超える（ULN）
- スクリーニング時に、B型肝炎表面抗原および/またはB型肝炎コア抗体が陽性、および/またはC型肝炎抗体が陽性
次のいずれか:
- -最初のスクリーニング訪問前の任意の時点での出血障害または既知の血小板機能障害
- -スクリーニング訪問時の血小板数が150,000 / microL未満
- -スクリーニング訪問時のリンパ球数が1000細胞/ dL未満
- HIV陽性ですか
- -生（弱毒化）ワクチン（水痘帯状疱疹、経口ポリオ、鼻インフルエンザを含むがこれらに限定されない）を投与前2か月以内に接種した
-ベースライン評価前の指定された期間内に、次のいずれかの投薬/治療を受けました:
- 薬: 全身性コルチコステロイド、副腎皮質刺激ホルモン;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: ベースライン MRI スキャンの 1 か月前
- 薬: フマル酸ジメチル;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 6 か月前
- 薬物療法: 静脈内免疫グロブリン、フィンゴリモド、ナタリズマブ;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 6 か月前
- 薬: テリフルノミド;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 2 年前または投与の 1 か月前
参加者が迅速な除去手順を受け、テリフルノミドの血漿レベルが0.02 mg / L未満であることが記録されている場合
投与前
- 投薬：アザチオプリンやメトトレキサートなどの軽度から中度の免疫抑制/化学療法薬;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 6 か月前
- 薬: 高度な免疫抑制/化学療法薬: ミトキサントロン最大 120 mg/m2 体表面積、シクロホスファミド、クラドリビン。必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 2 年前
- 薬: アレムツズマブ;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 4 年前
- 投薬：リンパ球照射、骨髄移植、ミトキサントロン（治療後の心毒性の証拠、または累積生涯線量が120 mg/m2を超える）、その他の非常に長期的な効果を伴う強力な免疫抑制治療;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合の除外: いつでも
- 薬: BTK 阻害剤;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合の除外: いつでも
- -シトクロムP450 3A（CYP3A）の強力および中等度の誘導剤および阻害剤、またはCYP2C8肝酵素の強力な阻害剤を受けています。
以下を含む抗凝固薬/抗血小板療法を受けています：
- アセチルサリチル酸（アスピリン）;消失半減期: 親薬: 血漿中濃度: 15 ～ 20 分。サリチル酸（用量依存）：低用量（300～600mg）で3時間、（1g後）5～6時間、高用量で10時間
- 抗血小板薬（例、クロピドグレル）;半減期: 6 時間
- ワルファリン (ビタミン K 拮抗薬);半減期: 20-60 時間
- 低分子量ヘパリンを含むヘパリン（抗トロンビン剤）;半減期: 60-90 分
- ダビガトラン (直接トロンビン阻害剤);半減期：12～17時間
- アピキサバン（点滴での半減期：約5時間、経口での半減期：約12時間）、エドキサバン（半減期：10～14時間）、リバロキサバン（半減期：5～9時間または若年または11～13時間）高齢者、それぞれ) (直接因子 Xa 阻害剤)
注: 上記のすべての薬物は、少なくとも 8 日前に中止する必要があるアスピリンを除き、治験薬投与の少なくとも 5 半減期前に中止する必要があります。
-PIまたはMAIの判断によると、この研究への参加に悪影響を与える重大な他の付随する病気の病歴または存在があります;例には、臨床的に重要な心血管、腎臓、肝臓、または代謝が含まれますが、これらに限定されません
疾患。
- 急性肝疾患、肝硬変、慢性肝疾患（6か月以上安定しているとみなされない限り）
- 未治療のC型肝炎を持っている
- 経口抑制で安定していない限り、および/または地元の肝臓専門医が再活性化を監視していない限り、慢性B型肝炎を患っています
- アクティブなアルコール使用障害があります
- 男性は 1 日 2 杯以上、女性は 1 杯以上のアルコールを摂取している (1 杯 = 約 14 グラムのアルコール = ビール 350 ml = ワイン 140 mL = 蒸留酒 40 mL)
- -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）またはアラニントランスアミナーゼ（ALT）レベルがULNの1.5倍を超える
- -ギルバートまたは非肝臓関連障害によるものでない限り、総ビリルビンレベルが1.5x ULNを超えています
- -アルカリホスファターゼレベルがULNの2倍を超える場合、非肝臓関連障害が原因であるか、安定した慢性肝障害によって説明される場合を除きます
- ベースラインで、トランスフェリン飽和度の上昇（男性で50%以上、女性で40%以上）および/またはフェリチンレベルの上昇が500マイクログラム/Lを超える。
- コード化されたサンプルをオフサイトで処理することを望まない
- コード化されたサンプルおよび/またはデータを保存したり、他の研究で使用したりすることを望まない.
コントロール コホートの除外基準:
- 妊娠または授乳
- -ベースラインの6か月前のMS再発
- -ベースライン前の3か月以内の別の治験薬または他の治験介入による治療
- 7 テスラ MRI の禁忌
-ベースライン評価前の指定された期間内に、次のいずれかの投薬/治療を受けました:
- 薬: 全身性コルチコステロイド、副腎皮質刺激ホルモン;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: ベースライン MRI スキャンの 1 か月前
- 薬: フマル酸ジメチル;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 6 か月前
- 薬物療法: 静脈内免疫グロブリン、フィンゴリモド、ナタリズマブ;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 2 年前、または参加者が加速除去手順を受け、文書化されている場合は投与の 1 か月前
-投与前のテリフルノミド血漿レベルが0.02 mg / L未満
- 投薬：アザチオプリンやメトトレキサートなどの軽度から中度の免疫抑制/化学療法薬;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 6 か月前
- 薬: 高度な免疫抑制/化学療法薬: ミトキサントロン最大 120 mg/m2 体表面積、シクロホスファミド、クラドリビン。必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合は除外: 投与の 2 年前
- 投薬：リンパ球照射、骨髄移植、ミトキサントロン（治療後の心毒性の証拠、または累積生涯線量が120 mg/m2を超える）、その他の非常に長期的な効果を伴う強力な免疫抑制治療;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合の除外: いつでも
- 薬: BTK 阻害剤;必要なウォッシュアウト期間内に使用/使用された場合の除外: いつでも
-PIまたはMAIの判断によると、この研究への参加に悪影響を与える重大な他の付随する病気の病歴または存在があります;例には、臨床的に重要な心血管、腎臓、肝臓、または代謝が含まれますが、これらに限定されません
疾患。
- コード化されたサンプルをオフサイトで処理することを望まない
- コード化されたサンプルおよび/またはデータを保存したり、他の研究で使用したりしたくない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：トレブルチニブ（コホートA）
トレブルチニブ 60 mg/日を 48 週間、トレブルチニブ 120 mg/日を 96 週間
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経口で60mg
経口120mg
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実験的：トレブルチニブ（コホートB）
トレブルチニブを毎日120mg
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経口120mg
|
|
実験的：トレブルチニブ（初期コホート）
トレブルチニブ 60mg/日
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経口で60mg
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
トレブルチニブ 60 mg の 48 週間投与での常磁性縁病変の消失。
時間枠：48週間
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常磁性リムは、炎症の存在と、進行中の脱髄および病変端での軸索切断を示します。
研究中の病変は少なくとも6か月間存在していた。
結果は、トレブルチニブ 60 mg の 48 週間投与終了時点で、少なくとも 1 つの病変において常磁性リムが消失した参加者の数を表しています。
|
48週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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トレブルチニブの安全性と忍容性。
時間枠：患者の訪問ごとに
|
トレブルチニブ 60 mg の 96 週間投与（初回コホート）、またはトレブルチニブ 60 mg による 48 週間の治療とトレブルチニブ 120 mg による治療から 96 週間休薬（コホート A）の安全性と忍容性を評価するため。これらはすべて抗 CD20 抗体後に行われます。
|
患者の訪問ごとに
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慢性炎症を起こした白質病変の修復
時間枠：ベースラインと96週間の比較
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トレブルチニブによって病変端の炎症が調節されている慢性炎症白質病変の修復の可能性を評価する。
T1 緩和時間の短縮は、病変修復と両立すると考えられます。
病変サイズの縮小は、病変の修復を示している可能性があります。
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ベースラインと96週間の比較
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Daniel S Reich, M.D.、National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 210010
- 21-N-0010
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- CSR
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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