Tolebrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton que penetra en el cerebro, para la modulación de lesiones de sustancia blanca crónicamente inflamadas en la esclerosis múltiple

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios:

Criterios de inclusión de la cohorte de tolebrutinib

1. Capaz de proporcionar consentimiento informado
2. Voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
3. Hombre o mujer, mayor o igual a 18 años
4. Diagnosticado con esclerosis múltiple de acuerdo con la revisión de 2017 de los criterios de diagnóstico de McDonald, sin formación de nuevas lesiones en comparación con la resonancia magnética inicial con una resonancia magnética histórica al menos 6 meses antes
5. En tratamiento con anticuerpos anti-CD20 durante al menos 6 meses, con la dosis más reciente como máximo 6 meses antes de la inscripción.
6. Dispuesto a renunciar a un tratamiento adicional con anticuerpos anti-CD20 durante la duración del estudio

7. Completamente vacunado contra el SARS-CoV-2 el día 0. Al momento de escribir este artículo, Completamente vacunado se define como:

   • Dos semanas después de la segunda dosis de una serie de vacunas de dos dosis (Moderna, Pfizer-BioNTech); o
   • A dos semanas de una vacuna de dosis única (Johnson & Johnson/Janssen)
   • Nota: Si las pautas cambian, modificaremos estos criterios de inclusión en consecuencia.
8. Tiene una resonancia magnética de 7 tesla anterior, no más de 1 año antes de la inscripción, que demuestra al menos una lesión de sustancia blanca con un borde paramagnético
9. Para mujeres con potencial reproductivo: acepta usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante al menos 1 mes antes de la dosificación y usar dicho método durante la participación en el estudio y durante 12 semanas adicionales después del final de la administración de tolebrutinib
10. Para hombres en edad reproductiva: se compromete a usar condones u otros métodos para asegurar una anticoncepción efectiva con la pareja; se compromete a no donar esperma desde la inclusión hasta 12 semanas después de la última dosis
11. QuantiFERON-TB Gold negativo; Se permitirán pruebas cutáneas (p. ej., prueba cutánea de la tuberculina) si no se dispone de pruebas de sangre o si el resultado de la prueba de sangre es indeterminado.
12. Acepta adherirse a las Consideraciones de estilo de vida a lo largo de la duración del estudio.
13. Acepta no participar en ningún otro estudio de intervención mientras participe en este protocolo

Criterios de inclusión de la cohorte de control:

1. Capaz de proporcionar consentimiento informado
2. Voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
3. Hombre o mujer, mayor o igual a 18 años
4. Diagnosticado con esclerosis múltiple de acuerdo con la revisión de 2017 de los criterios de diagnóstico de McDonald, sin formación de nuevas lesiones en comparación con la resonancia magnética inicial con una resonancia magnética histórica al menos 6 meses antes
5. En tratamiento con anticuerpos anti-CD20 durante al menos 6 meses, con la dosis más reciente como máximo 6 meses antes de la inscripción. (Los participantes en esta cohorte deben permanecer en su tratamiento anti-CD20 inicial al menos hasta la semana 48).
6. Tiene una resonancia magnética de 7 tesla anterior, no más de 1 año antes de la inscripción, que demuestra al menos una lesión de sustancia blanca con un borde paramagnético
7. Para mujeres con potencial reproductivo: acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la participación en el estudio
8. Acepta no participar en ningún otro estudio de intervención mientras participe en este protocolo

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Una persona que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluida de participar en este estudio:

Criterios de exclusión de la cohorte de tolebrutinib

1. Embarazo o lactancia
2. Recaída de la EM en los 6 meses anteriores a la dosificación
3. Enfermedad febril dentro de las 4 semanas previas a la dosificación, o infección crónica o activa persistente que requiere tratamiento con antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos.
4. Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención en investigación en los 3 meses anteriores al inicio
5. Contraindicaciones para la resonancia magnética de 7 tesla

6. Presencia de cualquier laboratorio de detección o valores de ECG fuera de los límites normales que se consideran clínicamente significativos a juicio del PI o MAI, incluidos, entre otros, los siguientes:

   1. Presencia de daño hepático definido como enfermedad hepatobiliar subyacente o detección de alanina aminotransferasa (ALT) más de 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
   2. En la selección, positivo para antígeno de superficie de hepatitis B y/o anticuerpo central de hepatitis B y/o positivo para anticuerpo de hepatitis C

   3. Cualquiera de los siguientes:

      • Trastorno hemorrágico o disfunción plaquetaria conocida en cualquier momento antes de la primera visita de selección
      • Recuento de plaquetas inferior a 150 000/microL en la visita de selección
   4. Recuento de linfocitos inferior a 1000 células/dL en la visita de selección
7. es VIH positivo
8. Ha recibido alguna vacuna viva (atenuada) (incluidas, entre otras, la varicela zoster, la poliomielitis oral y la influenza nasal) dentro de los 2 meses anteriores a la administración de la dosis

9. Ha recibido alguno de los siguientes medicamentos/tratamientos dentro del período de tiempo especificado antes de la evaluación inicial:

   • Medicamentos: corticosteroides sistémicos, hormona adrenocorticotrópica; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 1 mes antes de la resonancia magnética de referencia
   • Medicamento: Fumarato de dimetilo; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 6 meses antes de la dosificación
   • Medicamentos: Inmunoglobulina intravenosa, fingolimod, natalizumab; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 6 meses antes de la dosificación
   • Medicamento: teriflunomida; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 2 años antes de la dosificación o 1 mes antes de la dosificación

   si el participante se somete a un procedimiento de eliminación acelerada y tiene un nivel plasmático de teriflunomida documentado por debajo de 0,02 mg/L

   antes de dosificar

   • Medicamentos: Medicamentos inmunosupresores/quimioterapéuticos leves a moderados, como azatioprina y metotrexato; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 6 meses antes de la dosificación
   • Medicamentos: Medicamentos altamente inmunosupresores/quimioterapéuticos: mitoxantrona hasta 120 mg/m2 de superficie corporal, ciclofosfamida, cladribina; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 2 años antes de la dosificación
   • Medicamentos: Alemtuzumab; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 4 años antes de la dosificación
   • Medicamentos: irradiación linfoide, trasplante de médula ósea, mitoxantrona (con evidencia de cardiotoxicidad después del tratamiento o dosis acumulada de por vida >120 mg/m2), otros tratamientos fuertemente inmunosupresores con efectos muy duraderos; Exclusivo si se usa dentro del período de lavado requerido: en cualquier momento
   • Medicamentos: Cualquier inhibidor de BTK; Exclusivo si se usa dentro del período de lavado requerido: en cualquier momento
10. Está recibiendo inductores e inhibidores potentes y moderados del citocromo P450 3A (CYP3A) o inhibidores potentes de las enzimas hepáticas CYP2C8.

11. Está recibiendo terapias anticoagulantes/antiplaquetarias, que incluyen:

    1. ácido acetilsalicílico (aspirina); eliminación de la vida media: Fármaco original: Concentración plasmática: 15 a 20 minutos; Salicilatos (dependiente de la dosis): 3 horas con dosis más bajas (300 a 600 mg), 5 a 6 horas (después de 1 g), 10 horas con dosis más altas
    2. Fármacos antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel); vida media: 6 horas
    3. warfarina (antagonista de la vitamina K); vida media: 20-60 horas
    4. Heparina, incluida la heparina de bajo peso molecular (agentes antitrombina); vida media: 60-90 minutos
    5. dabigatrán (inhibidor directo de la trombina); vida media: 12-17 horas
    6. Apixabán (vida media IV: aproximadamente 5 horas, vida media oral: aproximadamente 12 horas), edoxabán (vida media: 10-14 horas), rivaroxabán (vida media: 5-9 o 11-13 horas en niños pequeños o ancianos, respectivamente) (inhibidores directos del factor Xa)

    Nota: Todos los medicamentos anteriores deben suspenderse al menos 5 vidas medias antes de la administración del fármaco del estudio, excepto la aspirina, que debe suspenderse al menos 8 días antes.

12. Tiene antecedentes o presencia de otra enfermedad significativa concomitante que, según el criterio del PI o MAI, afectaría negativamente la participación en este estudio; los ejemplos incluyen, entre otros, trastornos cardiovasculares, renales, hepáticos o metabólicos clínicamente significativos.

    enfermedad.

    • Enfermedad hepática aguda, cirrosis, enfermedad hepática crónica (a menos que se considere estable durante >6 meses)
    • Tiene hepatitis C no tratada
    • Tiene hepatitis B crónica a menos que esté estable con la supresión oral y/o seguido por un hepatólogo local para controlar la reactivación
    • Tiene un trastorno activo por consumo de alcohol
    • Tiene una ingesta de alcohol superior a 2 tragos por día para hombres y mayor de 1 trago por día para mujeres (1 trago = aproximadamente 14 gramos de alcohol = 350 ml de cerveza = 140 ml de vino = 40 ml de licores)
    • Tiene niveles de aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) superiores a 1,5x ULN
    • Tiene un nivel de bilirrubina total superior a 1,5x ULN a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert o a un trastorno no relacionado con el hígado
    • Tiene un nivel de fosfatasa alcalina superior a 2x ULN a menos que sea causado por un trastorno no relacionado con el hígado o se explique por un trastorno hepático crónico estable
    • Al inicio del estudio, saturación de transferrina elevada (> 50 % en hombres y > 40 % en mujeres) y/o con niveles elevados de ferritina > 500 microgramos/L.
13. No está dispuesto a permitir que las muestras codificadas se procesen fuera del sitio
14. No está dispuesto a que se guarden o utilicen muestras codificadas y/o datos en otros estudios.

Criterios de exclusión de la cohorte de control:

1. Embarazo o lactancia
2. Recaída de EM en los 6 meses anteriores al inicio
3. Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención en investigación en los 3 meses anteriores al inicio
4. Contraindicaciones para la resonancia magnética de 7 tesla

5. Ha recibido alguno de los siguientes medicamentos/tratamientos dentro del período de tiempo especificado antes de la evaluación inicial:

   • Medicamentos: corticosteroides sistémicos, hormona adrenocorticotrópica; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 1 mes antes de la resonancia magnética de referencia
   • Medicamento: Fumarato de dimetilo; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 6 meses antes de la dosificación
   • Medicamentos: Inmunoglobulina intravenosa, fingolimod, natalizumab; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 2 años antes de la dosificación o 1 mes antes de la dosificación si el participante se somete a un procedimiento de eliminación acelerada y ha documentado

   nivel plasmático de teriflunomida por debajo de 0,02 mg/L antes de la dosificación

   • Medicamentos: Medicamentos inmunosupresores/quimioterapéuticos leves a moderados, como azatioprina y metotrexato; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 6 meses antes de la dosificación
   • Medicamentos: Medicamentos altamente inmunosupresores/quimioterapéuticos: mitoxantrona hasta 120 mg/m2 de superficie corporal, ciclofosfamida, cladribina; Exclusivo si se usa/usa dentro del período de lavado requerido: 2 años antes de la dosificación
   • Medicamentos: irradiación linfoide, trasplante de médula ósea, mitoxantrona (con evidencia de cardiotoxicidad después del tratamiento o dosis acumulada de por vida >120 mg/m2), otros tratamientos fuertemente inmunosupresores con efectos muy duraderos; Exclusivo si se usa dentro del período de lavado requerido: en cualquier momento
   • Medicamentos: Cualquier inhibidor de BTK; Exclusivo si se usa dentro del período de lavado requerido: en cualquier momento

6. Tiene antecedentes o presencia de otra enfermedad significativa concomitante que, según el criterio del PI o MAI, afectaría negativamente la participación en este estudio; los ejemplos incluyen, entre otros, trastornos cardiovasculares, renales, hepáticos o metabólicos clínicamente significativos.

   enfermedad.

7. No está dispuesto a permitir que las muestras codificadas se procesen fuera del sitio
8. No está dispuesto a que se guarden o usen muestras codificadas y/o datos en otros estudios