Толебрутиниб, проникающий в мозг ингибитор тирозинкиназы Брутона, для модуляции хронически воспаленных поражений белого вещества при рассеянном склерозе
Клинические испытания фазы 2 толебрутиниба, проникающего в мозг ингибитора тирозинкиназы Брутона, для модуляции хронически воспаленных поражений белого вещества при рассеянном склерозе
Фон:
Некоторые очаги рассеянного склероза (РС) остаются воспаленными в течение очень длительного периода времени. На этот тип воспаления не влияют никакие лекарства от рассеянного склероза. Эти поражения могут привести к медленному ухудшению симптомов рассеянного склероза. Исследователи хотят посмотреть, может ли новый препарат помочь.
Задача:
Чтобы узнать, может ли толебрутиниб помочь устранить воспаление при поражениях головного мозга при рассеянном склерозе.
Право на участие:
Взрослые в возрасте 18 лет и старше с РС, которые проходят анти-CD20-терапию.
Дизайн:
Участники будут проверены по протоколу № 89-N-0045.
У участников будет история болезни. У них будут физические и неврологические экзамены. У них будут анализы крови и мочи. Будет оцениваться прогрессирование их рассеянного склероза.
Участникам сделают МРТ головного мозга. МРТ-сканер имеет форму цилиндра. Он использует магнитное поле и радиоволны, чтобы делать снимки тела. Во время МРТ участники будут лежать на столе, который вдвигается в сканер и выходит из него. Мягкая прокладка или катушка будут размещены вокруг их головы.
У участников могут быть электрокардиограммы для измерения электрической активности сердца.
Участникам могут быть сделаны люмбальные пункции (спинномозговые пункции). Маленькая игла будет вставлена в спинномозговой канал в нижней части спины. Жидкость будет собираться.
Некоторые участники будут принимать таблетки толебрутиниба перорально один раз в день в течение как минимум 96 недель. Они прекратят терапию анти-CD20. У них будет не менее 10 ознакомительных визитов.
Некоторые участники не будут принимать толебрутиниб. Они останутся на анти-CD20-терапии. У них будет 5 учебных визитов.
Участие продлится не менее 96 недель.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Описание исследования:
Основная цель этого протокола — проверить, влияет ли 48-недельный курс лечения толебрутинибом, исследуемым, доступным для перорального применения проникающим в мозг ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK) на визуализирующий маркер (парамагнитный ободок), связанный с хронически воспаленным белым белком. поражения материи при рассеянном склерозе (РС). В этом слепом, но в остальном открытом исследовании 16 взрослых с РС, получающих стабильную модифицирующую болезнь терапию антителами к CD20 и находящиеся в течение 6 месяцев после последней дозы, имели по крайней мере одно поражение парамагнитного обода на 7. Тесла-магнитно-резонансная томография (МРТ) и у которых не развились новые поражения белого вещества или клинические рецидивы в течение как минимум 6 месяцев, будут начинать лечение толебрутинибом и соглашаются отказаться от дальнейшей анти-CD20-терапии или другой терапии, модифицирующей заболевание, на время исследования.
Первые 7 включенных в исследование участников начали принимать толебрутиниб в дозе 60 мг/сут. Имеются новые данные программы разработки препарата толебрутиниб, подтверждающие увеличение дозы толебрутиниба до 120 мг/сут. Участники имеют возможность увеличить ежедневный
дозу толебрутиниба до 120 мг/сут при посещении на 48-й неделе (группа А). Дополнительные 10 участников (когорта B) будут включены в исследование и начнут принимать толебрутиниб в дозе 120 мг/сут.
Рентгенологические, клинические и биологические исходы измеряются через 24, 48, 72, 96 и 144 недели (группа А) с дополнительными посещениями для мониторинга безопасности. Впоследствии участники могут продолжать лечение до тех пор, пока толебрутиниб не появится на рынке или пока не будет проведена коммерческая разработка.
остановился. Также будет включена группа сравнения из 10 участников, отвечающих критериям включения, но решивших продолжить анти-CD20-терапию. Первичным критерием исхода является исчезновение одного или нескольких парамагнитных ободков очагов поражения белого вещества, выявленных на исходном уровне. Вторичные исходы включают безопасность и переносимость, а также дополнительные радиологические исходы. Планируются предварительные клинические, рентгенологические и лабораторные исследования для изучения механизма действия толебрутиниба и разработки биомаркеров, а также для сравнения когорт толебрутиниба и анти-CD20.
Цели:
Основная цель: оценить влияние 48-недельного лечения толебрутинибом в дозе 120 мг/сут на парамагнитный обод хронически воспаленных поражений белого вещества, как видно на МРТ 7 тесла.
Второстепенные цели: (1) Оценить безопасность и переносимость 48-недельного курса лечения толебрутинибом в дозе 60 мг и 96-недельного курса лечения толебрутинибом в дозе 120 мг (группа А) и 96-недельного курса (группа В) лечения толебрутинибом в дозе 120 мг. Терапия антителами к CD20. (2) Оценить возможную репарацию хронически воспаленных поражений белого вещества, при которых воспаление по краям поражения модулируется толебрутинибом.
Конечные точки:
Первичная конечная точка: доля поражений, у которых парамагнитный ободок исчез в конце 48 недель приема толебрутиниба в дозе 120 мг, на одного пациента.
Вторичные конечные точки: (1) Таблицы нежелательных явлений. (2) Изменения времени релаксации T1 в поражениях с парамагнитным ободком в конце 96 недель приема толебрутиниба в дозе 120 мг по сравнению с поражениями без ободка. (3) Изменения размера очагов парамагнитного ободка в конце 96 недель лечения.
толебрутиниб 120 мг по сравнению с поражениями без края.
Исследуемая популяция:
До 16 взрослых с рассеянным склерозом, нацеленных как минимум на 7 участников, завершивших 96-недельную терапию толебрутинибом в дозе 120 мг в когорте B. До 10 взрослых с рассеянным склерозом, которые соответствуют критериям включения, но решили продолжить терапию анти-CD20.
Фаза:
2
Описание исследовательского вмешательства:
Пероральный толебрутиниб 60 мг/сут в течение 48 недель и 120 мг/сут в течение 96 недель (группа А) и толебрутиниб 120 мг/сут в течение 96 недель (группа В) с возможным продлением и последующим наблюдением.
Продолжительность исследования:
5 лет
Продолжительность участия:
144 недели (Когорта A) и 96 недель (Когорта B) для первичных и вторичных исходов с дополнительным долгосрочным продлением и последующим наблюдением.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, человек должен соответствовать всем следующим критериям:
Критерии включения в когорту толебрутиниба
- Возможность дать информированное согласие
- Готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
- Мужчина или женщина в возрасте старше или равном 18 годам
- Диагноз: рассеянный склероз в соответствии с пересмотренными диагностическими критериями McDonald 2017 г., при отсутствии образования новых поражений путем сравнения исходного МРТ-сканирования с историческим МРТ-сканированием не менее чем за 6 месяцев до этого.
- При лечении антителами против CD20 в течение не менее 6 месяцев, с последней дозой не позднее, чем за 6 месяцев до включения в исследование.
- Готов отказаться от дальнейшего лечения антителами против CD20 на время исследования
Полностью вакцинирован против SARS-CoV-2 к 0-му дню. На момент написания этой статьи полностью вакцинирован определяется как:
- Через две недели после второй дозы двухдозовой серии вакцин (Moderna, Pfizer-BioNTech); или же
- Через две недели после введения однократной дозы вакцины (Johnson & Johnson/Janssen)
- Примечание. Если рекомендации изменятся, мы соответствующим образом изменим эти критерии включения.
- Имеет предыдущее МРТ-сканирование 7 тесла, не более чем за 1 год до зачисления, демонстрирующее как минимум одно поражение белого вещества с парамагнитным ободком
- Для женщин с репродуктивным потенциалом: соглашается использовать высокоэффективную контрацепцию в течение как минимум 1 месяца до введения дозы и использовать такой метод во время участия в исследовании и в течение дополнительных 12 недель после окончания приема толебрутиниба.
- Для мужчин репродуктивного возраста: соглашается использовать презервативы или другие методы для обеспечения эффективной контрацепции с партнером; соглашается не сдавать сперму от включения до 12 недель после последней дозы
- QuantiFERON-TB Gold отрицательный; кожные пробы (например, туберкулиновая кожная проба) будут разрешены, если анализ крови недоступен или результат анализа крови является неопределенным.
- Соглашается придерживаться образа жизни на протяжении всего периода обучения
- Соглашается не участвовать в каких-либо других интервенционных исследованиях во время участия в этом протоколе.
Критерии включения в контрольную группу:
- Возможность дать информированное согласие
- Готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
- Мужчина или женщина в возрасте старше или равном 18 годам
- Диагноз: рассеянный склероз в соответствии с пересмотренными диагностическими критериями McDonald 2017 г., при отсутствии образования новых поражений путем сравнения исходного МРТ-сканирования с историческим МРТ-сканированием не менее чем за 6 месяцев до этого.
- При лечении антителами против CD20 в течение не менее 6 месяцев, с последней дозой не позднее, чем за 6 месяцев до включения в исследование. (Участники этой когорты должны продолжать лечение анти-CD20 на исходном уровне, по крайней мере, до 48-й недели.)
- Имеет предыдущее МРТ-сканирование 7 тесла, не более чем за 1 год до зачисления, демонстрирующее как минимум одно поражение белого вещества с парамагнитным ободком
- Для женщин с репродуктивным потенциалом: соглашается использовать высокоэффективную контрацепцию во время участия в исследовании.
- Соглашается не участвовать в каких-либо других интервенционных исследованиях во время участия в этом протоколе.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Лицо, отвечающее любому из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:
Критерии исключения из когорты толебрутиниба
- Беременность или лактация
- Рецидив рассеянного склероза за 6 месяцев до введения дозы
- Лихорадка в течение 4 недель до введения дозы или персистирующая хроническая или активная инфекция, требующая лечения системными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами.
- Лечение другим исследуемым препаратом или другое исследуемое вмешательство в течение 3 месяцев до исходного уровня
- Противопоказания к МРТ 7 тесла
Наличие каких-либо лабораторных показателей скрининга или значений ЭКГ за пределами нормы, которые, по мнению PI или MAI, считаются клинически значимыми, включая, помимо прочего:
- Наличие поражения печени, определяемое как основное заболевание гепатобилиарной системы или скрининг аланинаминотрансферазы (АЛТ), превышающий верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза (ВГН)
- При скрининге положительная реакция на поверхностный антиген гепатита В и/или сердцевинное антитело гепатита В и/или положительная реакция на антитела гепатита С
Любое из следующего:
- Нарушение свертываемости крови или известная дисфункция тромбоцитов в любое время до первого визита для скрининга
- Количество тромбоцитов менее 150 000/мкл на скрининговом визите
- Количество лимфоцитов менее 1000 клеток/дл на скрининговом визите
- ВИЧ-положительный
- Получил любую живую (аттенуированную) вакцину (включая, помимо прочего, вакцину против ветряной оспы, орального полиомиелита и назального гриппа) в течение 2 месяцев до введения дозы
Получал какие-либо из следующих лекарств/лечений в течение указанного периода времени до исходной оценки:
- Медикаментозное лечение: системные кортикостероиды, адренокортикотропный гормон; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: 1 месяц до исходного МРТ.
- Лекарство: диметилфумарат; Исключительно, если используется/используется в течение необходимого периода вымывания: 6 месяцев до дозирования
- Лекарства: Внутривенный иммуноглобулин, финголимод, натализумаб; Исключительно, если используется/используется в течение необходимого периода вымывания: 6 месяцев до дозирования
- Лекарства: терифлуномид; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: 2 года до дозирования или 1 месяц до дозирования
если участник проходит процедуру ускоренной элиминации и документально подтвержден уровень терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л.
перед дозированием
- Лекарства: иммунодепрессанты/химиотерапевтические препараты от легкой до умеренной степени, такие как азатиоприн и метотрексат; Исключительно, если используется/используется в течение необходимого периода вымывания: 6 месяцев до дозирования
- Медикаментозное лечение: Сильнодействующие иммуносупрессивные/химиотерапевтические препараты: митоксантрон до 120 мг/м2 площади поверхности тела, циклофосфамид, кладрибин; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: 2 года до дозирования
- Лекарство: Алемтузумаб; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: 4 года до дозирования
- Медикаментозное лечение: лимфоидное облучение, трансплантация костного мозга, митоксантрон (с признаками кардиотоксичности после лечения или кумулятивная пожизненная доза >120 мг/м2), другие сильные иммунодепрессанты с очень длительным эффектом; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: в любое время
- Лекарство: любой ингибитор БТК; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: в любое время
- Получает сильнодействующие и умеренные индукторы и ингибиторы цитохрома Р450 3А (CYP3A) или сильнодействующие ингибиторы печеночных ферментов CYP2C8.
Получает антикоагулянтную/антитромбоцитарную терапию, в том числе:
- ацетилсалициловая кислота (аспирин); период полувыведения: Исходный препарат: Концентрация в плазме: от 15 до 20 минут; Салицилаты (в зависимости от дозы): 3 часа при более низких дозах (от 300 до 600 мг), от 5 до 6 часов (после 1 г), 10 часов при более высоких дозах.
- Антитромбоцитарные препараты (например, клопидогрель); период полувыведения: 6 часов
- Варфарин (антагонист витамина К); период полувыведения: 20-60 часов
- Гепарин, в том числе низкомолекулярный гепарин (антитромбиновые средства); период полувыведения: 60-90 минут
- дабигатран (прямой ингибитор тромбина); период полувыведения: 12-17 часов
- Апиксабан (период полувыведения внутривенно: примерно 5 часов, период полувыведения при приеме внутрь: примерно 12 часов), эдоксабан (период полувыведения: 10–14 часов), ривароксабан (период полувыведения: 5–9 или 11–13 часов у молодых или пожилые люди соответственно) (прямые ингибиторы фактора Ха)
Примечание. Все вышеперечисленные препараты необходимо отменить не менее чем за 5 периодов полувыведения до введения исследуемого препарата, за исключением аспирина, прием которого необходимо прекратить не менее чем за 8 дней до этого.
Имеет в анамнезе или наличие серьезного другого сопутствующего заболевания, которое, по мнению PI или MAI, могло бы неблагоприятно повлиять на участие в этом исследовании; примеры включают, но не ограничиваются клинически значимыми сердечно-сосудистыми, почечными, печеночными или метаболическими
болезнь.
- Острое заболевание печени, цирроз, хроническое заболевание печени (если состояние не считается стабильным более 6 месяцев)
- Нелеченный гепатит С
- Имеет хронический гепатит В, если только он не стабилен при пероральном супрессивном приеме и/или не находится под наблюдением местного гепатолога для наблюдения за реактивацией
- Имеет активное расстройство, связанное с употреблением алкоголя
- Употребление алкоголя более 2 порций в день для мужчин и более 1 порции в день для женщин (1 порция = примерно 14 граммов алкоголя = 350 мл пива = 140 мл вина = 40 мл спиртных напитков)
- Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинтрансаминазы (АЛТ) превышают ВГН более чем в 1,5 раза.
- Уровень общего билирубина превышает ВГН более чем в 1,5 раза, если только он не связан с болезнью Жильбера или заболеванием, не связанным с печенью.
- Уровень щелочной фосфатазы превышает ВГН более чем в 2 раза, если только он не вызван заболеванием, не связанным с печенью, или объяснен стабильным хроническим заболеванием печени.
- Исходно повышенная насыщенность трансферрина (>50% у мужчин и>40% у женщин) и/или повышенный уровень ферритина>500 мкг/л.
- Нежелание разрешать обработку закодированных образцов вне офиса
- Нежелание сохранять закодированные образцы и/или данные или использовать их в других исследованиях.
Критерии исключения из контрольной группы:
- Беременность или лактация
- Рецидив рассеянного склероза за 6 месяцев до исходного уровня
- Лечение другим исследуемым препаратом или другое исследуемое вмешательство в течение 3 месяцев до исходного уровня
- Противопоказания к МРТ 7 тесла
Получал какие-либо из следующих лекарств/лечений в течение указанного периода времени до исходной оценки:
- Медикаментозное лечение: системные кортикостероиды, адренокортикотропный гормон; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: 1 месяц до исходного МРТ.
- Лекарство: диметилфумарат; Исключительно, если используется/используется в течение необходимого периода вымывания: 6 месяцев до дозирования
- Лекарства: Внутривенный иммуноглобулин, финголимод, натализумаб; Исключительно, если используется / используется в течение требуемого периода вымывания: за 2 года до дозирования или за 1 месяц до дозирования, если участник проходит процедуру ускоренного исключения и задокументировал
уровень терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л перед введением дозы
- Лекарства: иммунодепрессанты/химиотерапевтические препараты от легкой до умеренной степени, такие как азатиоприн и метотрексат; Исключительно, если используется/используется в течение необходимого периода вымывания: 6 месяцев до дозирования
- Медикаментозное лечение: Сильнодействующие иммуносупрессивные/химиотерапевтические препараты: митоксантрон до 120 мг/м2 площади поверхности тела, циклофосфамид, кладрибин; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: 2 года до дозирования
- Медикаментозное лечение: лимфоидное облучение, трансплантация костного мозга, митоксантрон (с признаками кардиотоксичности после лечения или кумулятивная пожизненная доза >120 мг/м2), другие сильные иммунодепрессанты с очень длительным эффектом; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: в любое время
- Лекарство: любой ингибитор БТК; Исключительно, если используется/используется в течение требуемого периода вымывания: в любое время
Имеет в анамнезе или наличие серьезного другого сопутствующего заболевания, которое, по мнению PI или MAI, могло бы неблагоприятно повлиять на участие в этом исследовании; примеры включают, но не ограничиваются клинически значимыми сердечно-сосудистыми, почечными, печеночными или метаболическими
болезнь.
- Нежелание разрешать обработку закодированных образцов вне офиса
- Нежелание сохранять закодированные образцы и/или данные или использовать их в других исследованиях.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Толебрутиниб (группа А)
Толебрутиниб 60 мг/сут в течение 48 недель, Толебрутиниб 120 мг/сут в течение 96 недель
|
60 мг перорально
120 мг перорально
|
|
Экспериментальный: Толебрутиниб (группа B)
Толебрутиниб 120 мг в день
|
120 мг перорально
|
|
Экспериментальный: толебрутиниб (начальная когорта)
Толебрутиниб 60 мг в день
|
60 мг перорально
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Исчезновение поражений парамагнитного обода через 48 недель приема 60 мг толебрутиниба.
Временное ограничение: 48 недель
|
Парамагнитные кольца указывают на наличие воспаления, продолжающуюся демиелинизацию и пересечение аксонов на краю поражения.
Исследуемые поражения присутствовали в течение как минимум 6 месяцев.
Результаты представляют собой количество участников, у которых исчез по крайней мере парамагнитный ободок как минимум в 1 очаге поражения в конце 48 недель приема толебрутиниба в дозе 60 мг.
|
48 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность и переносимость толебрутиниба.
Временное ограничение: каждое посещение пациента
|
Оценить безопасность и переносимость 96-недельного лечения толебрутинибом в дозе 60 мг (начальная группа) или 48-недельного лечения толебрутинибом 60 мг и 96-недельного перерыва в лечении толебрутинибом 120 мг (группа А), все после антител к CD20.
|
каждое посещение пациента
|
|
Восстановление хронически воспаленных поражений белого вещества
Временное ограничение: исходный уровень по сравнению с 96 неделями
|
Оценить возможное восстановление хронически воспаленных поражений белого вещества, при которых воспаление на краю поражения модулируется толебрутинибом.
Уменьшение времени релаксации Т1 будет совместимо с восстановлением повреждений.
Уменьшение размера поражения может указывать на его восстановление.
|
исходный уровень по сравнению с 96 неделями
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Daniel S Reich, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 210010
- 21-N-0010
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- КСО
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .