Tolebrutinib, inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy pronikající do mozku, pro modulaci chronicky zanícených lézí bílé hmoty u roztroušené sklerózy

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

Kritéria pro zařazení do kohorty tolebrutinibu

1. Schopnost poskytnout informovaný souhlas
2. Ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu studia
3. Muž nebo žena ve věku 18 nebo více let
4. Diagnostikována roztroušená skleróza podle revize diagnostických kritérií McDonald z roku 2017, bez tvorby nových lézí ve srovnání základního vyšetření MRI s historickým vyšetřením MRI nejméně 6 měsíců před
5. Na léčbě anti-CD20 protilátkami po dobu alespoň 6 měsíců, s poslední dávkou maximálně 6 měsíců před zařazením.
6. Ochota vzdát se další léčby anti-CD20 protilátkou po dobu trvání studie

7. Plně očkovaní proti SARS-CoV-2 do 0. dne. V době psaní tohoto článku je plně očkovaní definováno jako:

   • Dva týdny po druhé dávce dvoudávkové série vakcín (Moderna, Pfizer-BioNTech); nebo
   • Dva týdny po jednorázové vakcíně (Johnson & Johnson/Janssen)
   • Poznámka: Pokud by se pokyny změnily, tato kritéria pro zařazení odpovídajícím způsobem upravíme
8. Má předchozí 7tesla MRI sken, ne více než 1 rok před zařazením, prokazující alespoň jednu lézi bílé hmoty s paramagnetickým okrajem
9. Pro ženy s reprodukčním potenciálem: souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce po dobu nejméně 1 měsíce před podáním dávky a s používáním takové metody během účasti ve studii a dalších 12 týdnů po ukončení podávání tolebrutinibu
10. Pro muže s reprodukčním potenciálem: souhlasí s používáním kondomů nebo jiných metod k zajištění účinné antikoncepce s partnerem; souhlasí s tím, že nebude darovat sperma ze zařazení do 12 týdnů po poslední dávce
11. QuantiFERON-TB Gold negativní; kožní testy (např. tuberkulinový kožní test) budou povoleny, pokud krevní testy nejsou k dispozici nebo pokud je výsledek krevního testu neurčitý
12. Souhlasí s dodržováním zásad životního stylu po celou dobu studia
13. Souhlasí, že se během účasti na tomto protokolu nezúčastní žádné jiné intervenční studie

Kritéria zahrnutí kontrolní kohorty:

1. Schopnost poskytnout informovaný souhlas
2. Ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu studia
3. Muž nebo žena ve věku 18 nebo více let
4. Diagnostikována roztroušená skleróza podle revize diagnostických kritérií McDonald z roku 2017, bez tvorby nových lézí ve srovnání základního vyšetření MRI s historickým vyšetřením MRI nejméně 6 měsíců před
5. Na léčbě anti-CD20 protilátkami po dobu alespoň 6 měsíců, s poslední dávkou maximálně 6 měsíců před zařazením. (Účastníci této kohorty by měli zůstat na své základní léčbě anti-CD20 alespoň do 48. týdne.)
6. Má předchozí 7tesla MRI sken, ne více než 1 rok před zařazením, prokazující alespoň jednu lézi bílé hmoty s paramagnetickým okrajem
7. Pro ženy s reprodukčním potenciálem: souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce během účasti ve studii
8. Souhlasí, že se během účasti na tomto protokolu nezúčastní žádné jiné intervenční studie

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

Kritéria vyloučení kohorty tolebrutinibu

1. Těhotenství nebo kojení
2. RS relapsuje během 6 měsíců před podáním dávky
3. Horečnaté onemocnění během 4 týdnů před podáním dávky nebo přetrvávající chronická nebo aktivní infekce vyžadující léčbu systémovými antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky.
4. Léčba jiným hodnoceným lékem nebo jiná výzkumná intervence během 3 měsíců před výchozí hodnotou
5. Kontraindikace pro 7tesla MRI

6. Přítomnost jakýchkoli hodnot screeningové laboratoře nebo EKG mimo normální limity, které jsou podle PI nebo MAI považovány za klinicky významné, včetně, ale bez omezení na:

   1. Přítomnost poškození jater definované jako základní hepatobiliární onemocnění nebo screening alaninaminotransferázy (ALT) více než 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
   2. Při screeningu pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B a/nebo pozitivní na protilátky proti hepatitidě C

   3. Kterákoli z následujících možností:

      • Porucha krvácení nebo známá dysfunkce krevních destiček kdykoli před první screeningovou návštěvou
      • Počet krevních destiček nižší než 150 000/mikroL při screeningové návštěvě
   4. Počet lymfocytů nižší než 1000 buněk/dl při screeningové návštěvě
7. Je HIV pozitivní
8. dostal jakoukoli živou (oslabenou) vakcínu (včetně mimo jiné planých neštovic, orální obrny a nosní chřipky) během 2 měsíců před podáním dávky

9. Dostal některý z následujících léků/léčeb ve stanoveném časovém rámci před základním hodnocením:

   • Medikace: Systémové kortikosteroidy, adrenokortikotropní hormon; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 1 měsíc před základním vyšetřením MRI
   • Medikace: dimethylfumarát; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 6 měsíců před podáním
   • Medikace: Intravenózní imunoglobulin, fingolimod, natalizumab; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 6 měsíců před podáním
   • Medikace: Teriflunomid; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 2 roky před podáním nebo 1 měsíc před podáním

   pokud účastník podstoupí zrychlenou eliminační proceduru a má zdokumentovanou plazmatickou hladinu teriflunomidu pod 0,02 mg/l

   před dávkováním

   • Medikace: Mírně až středně imunosupresivní/chemoterapeutické léky jako azathioprin a methotrexát; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 6 měsíců před podáním
   • Medikace: Vysoce imunosupresivní/chemoterapeutické léky: mitoxantron do 120 mg/m2 tělesného povrchu, cyklofosfamid, kladribin; Vylučující při použití/použití v požadovaném vymývacím období: 2 roky před podáním
   • Medikace: Alemtuzumab; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 4 roky před podáním
   • Medikace: ozařování lymfoidů, transplantace kostní dřeně, mitoxantron (s průkazem kardiotoxicity po léčbě nebo kumulativní celoživotní dávka >120 mg/m2), další silně imunosupresivní léčby s velmi dlouhodobými účinky; Vylučující, pokud se použije/použije během požadované doby vymývání: Kdykoli
   • Medikace: Jakýkoli inhibitor BTK; Vylučující, pokud se použije/použije během požadované doby vymývání: Kdykoli
10. Užívá silné a středně silné induktory a inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A) nebo silné inhibitory jaterních enzymů CYP2C8.

11. Podstupuje antikoagulační/protidestičkovou léčbu, včetně:

    1. kyselina acetylsalicylová (aspirin); poločas eliminace: Mateřské léčivo: Plazmatická koncentrace: 15 až 20 minut; Salicyláty (závisí na dávce): 3 hodiny při nižších dávkách (300 až 600 mg), 5 až 6 hodin (po 1 g), 10 hodin při vyšších dávkách
    2. Protidestičkové léky (např. klopidogrel); poločas: 6 hodin
    3. Warfarin (antagonista vitaminu K); poločas rozpadu: 20-60 hodin
    4. Heparin, včetně nízkomolekulárního heparinu (antitrombinová činidla); poločas rozpadu: 60-90 minut
    5. Dabigatran (přímý inhibitor trombinu); poločas: 12-17 hodin
    6. Apixaban (IV poločas: přibližně 5 hodin, perorální poločas: přibližně 12 hodin), edoxaban (poločas: 10-14 hodin), rivaroxaban (poločas: 5-9 nebo 11-13 hodin u mladších resp. starší jedinci) (přímé inhibitory faktoru Xa)

    Poznámka: Všechna výše uvedená léčiva je třeba vysadit alespoň 5 poločasů před podáním studovaného léčiva s výjimkou aspirinu, který je třeba vysadit alespoň 8 dní před podáním.

12. Má v anamnéze nebo přítomnost významného jiného doprovodného onemocnění, které by podle úsudku PI nebo MAI nepříznivě ovlivnilo účast v této studii; příklady zahrnují, aniž by byl výčet omezující, klinicky významné kardiovaskulární, renální, jaterní nebo metabolické

    choroba.

    • Akutní onemocnění jater, cirhóza, chronické onemocnění jater (pokud není považováno za stabilní po dobu >6 měsíců)
    • Má neléčenou hepatitidu C
    • Má chronickou hepatitidu B, pokud není stabilní při perorální supresi a/nebo není sledována místním hepatologem ke sledování reaktivace
    • Má aktivní poruchu užívání alkoholu
    • Má příjem alkoholu vyšší než 2 nápoje denně u mužů a více než 1 nápoj denně u žen (1 nápoj = přibližně 14 gramů alkoholu = 350 ml piva = 140 ml vína = 40 ml lihoviny)
    • Má hladiny aspartáttransaminázy (AST) nebo alanintransaminázy (ALT) vyšší než 1,5x ULN
    • Má celkovou hladinu bilirubinu vyšší než 1,5x ULN, pokud není způsobena Gilbertovou chorobou nebo poruchou nesouvisející s játry
    • Má hladinu alkalické fosfatázy vyšší než 2x ULN, pokud není způsobena poruchou nesouvisející s játry nebo není vysvětlena stabilní chronickou poruchou jater
    • Na začátku zvýšená saturace transferinu (>50 % u mužů a >40 % u žen) a/nebo se zvýšenými hladinami feritinu >500 mikrogramů/l.
13. Neochota dovolit zpracování kódovaných vzorků mimo pracoviště
14. Neochota uložit kódované vzorky a/nebo data nebo je použít v jiných studiích.

Kritéria vyloučení kontrolní kohorty:

1. Těhotenství nebo kojení
2. Recidiva RS během 6 měsíců před výchozí hodnotou
3. Léčba jiným hodnoceným lékem nebo jiná výzkumná intervence během 3 měsíců před výchozí hodnotou
4. Kontraindikace pro 7tesla MRI

5. Dostal některý z následujících léků/léčeb ve stanoveném časovém rámci před základním hodnocením:

   • Medikace: Systémové kortikosteroidy, adrenokortikotropní hormon; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 1 měsíc před základním vyšetřením MRI
   • Medikace: dimethylfumarát; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 6 měsíců před podáním
   • Medikace: Intravenózní imunoglobulin, fingolimod, natalizumab; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 2 roky před podáním dávky nebo 1 měsíc před podáním dávky, pokud účastník podstoupí zrychlenou eliminační proceduru a zdokumentuje

   plazmatická hladina teriflunomidu pod 0,02 mg/l před podáním

   • Medikace: Mírně až středně imunosupresivní/chemoterapeutické léky jako azathioprin a methotrexát; Vylučující, pokud se použije/použije v požadovaném vymývacím období: 6 měsíců před podáním
   • Medikace: Vysoce imunosupresivní/chemoterapeutické léky: mitoxantron do 120 mg/m2 tělesného povrchu, cyklofosfamid, kladribin; Vylučující při použití/použití v požadovaném vymývacím období: 2 roky před podáním
   • Medikace: ozařování lymfoidů, transplantace kostní dřeně, mitoxantron (s průkazem kardiotoxicity po léčbě nebo kumulativní celoživotní dávka >120 mg/m2), další silně imunosupresivní léčby s velmi dlouhodobými účinky; Vylučující, pokud se použije/použije během požadované doby vymývání: Kdykoli
   • Medikace: Jakýkoli inhibitor BTK; Vylučující, pokud se použije/použije během požadované doby vymývání: Kdykoli

6. Má v anamnéze nebo přítomnost významného jiného doprovodného onemocnění, které by podle úsudku PI nebo MAI nepříznivě ovlivnilo účast v této studii; příklady zahrnují, aniž by byl výčet omezující, klinicky významné kardiovaskulární, renální, jaterní nebo metabolické

   choroba.

7. Neochota dovolit zpracování kódovaných vzorků mimo pracoviště
8. Neochota uložit kódované vzorky a/nebo data nebo je použít v jiných studiích