Tolebrutinib, en hjernepenetrerende Brutons tyrosinkinasehemmer, for modulering av kronisk betente hvite substanslesjoner ved multippel sklerose
En fase 2 klinisk studie av Tolebrutinib, en hjernepenetrerende Brutons tyrosinkinasehemmer, for modulering av kronisk betente hvitstofflesjoner ved multippel sklerose
Bakgrunn:
Noen multippel sklerose (MS) lesjoner forblir betent i svært lange perioder. Denne typen betennelse påvirkes ikke av MS-medisiner. Disse lesjonene kan føre til sakte forverring av MS-symptomer. Forskere vil se om et nytt medikament kan hjelpe.
Objektiv:
For å se om tolebrutinib kan bidra til å fjerne betennelse i MS-hjernelesjoner.
Kvalifisering:
Voksne i alderen 18 år og eldre med MS som er på anti-CD20-behandling.
Design:
Deltakerne vil bli screenet under protokoll #89-N-0045.
Deltakerne vil ha en sykehistorie. De vil ha fysiske og nevrologiske undersøkelser. De vil ta blod- og urinprøver. Progresjonen av deres MS vil bli vurdert.
Deltakerne vil ha MR av hjernen. MR-skanneren er formet som en sylinder. Den bruker et magnetfelt og radiobølger for å ta bilder av kroppen. Under MR-ene vil deltakerne ligge på et bord som glir inn og ut av skanneren. Myk polstring eller en spole vil bli plassert rundt hodet.
Deltakerne kan ha elektrokardiogram for å måle hjertets elektriske aktivitet.
Deltakerne kan ha lumbale punkteringer (spinal trykk). En liten nål vil bli satt inn i ryggmargskanalen i korsryggen. Væske vil bli samlet opp.
Noen deltakere vil ta tolebrutinib-piller gjennom munnen en gang daglig i minst 96 uker. De vil slutte med anti-CD20-behandlingen. De skal ha minst 10 studiebesøk.
Noen deltakere vil ikke ta tolebrutinib. De vil fortsette med sin anti-CD20-terapi. De skal ha 5 studiebesøk.
Deltakelsen varer i minst 96 uker.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studiebeskrivelse:
Det primære målet med denne protokollen er å teste om 48 ukers behandling med tolebrutinib, en undersøkelsesmessig, oralt tilgjengelig, hjernepenetrerende, Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmer, påvirker en avbildningsmarkør (den paramagnetiske kanten) assosiert med kronisk betent hvit materielesjoner ved multippel sklerose (MS). I denne vurderingsblindede, men ellers åpne studien, har 16 voksne med MS som er på stabil sykdomsmodifiserende behandling med anti-CD20 antistoffbehandling og er innen 6 måneder etter sin siste dose, minst én paramagnetisk kantlesjon på 7. -tesla magnetisk resonanstomografi (MRI), og har ikke utviklet nye lesjoner av hvit substans eller kliniske tilbakefall på minst 6 måneder, vil starte behandling med tolebrutinib og gå med på å gi avkall på ytterligere anti-CD20 eller annen sykdomsmodifiserende behandling i løpet av studien.
En innledende 7 registrerte studiedeltakere startet tolebrutinib med 60 mg/dag. Nye data fra legemiddelutviklingsprogrammet for tolebrutinib er tilgjengelig for å støtte en økning i dosen av tolebrutinib til 120 mg/dag. Deltakerne har mulighet til å øke den daglige
dose tolebrutinib til 120 mg/dag ved besøket i uke 48 (Kohort A). Ytterligere 10 deltakere (Kohort B) vil melde seg inn i studien og starte tolebrutinib 120 mg/dag.
Radiologiske, kliniske og biologiske utfall måles ved 24, 48, 72, 96 og 144 (Kohort A) uker, med flere besøk for sikkerhetsovervåking. Deltakerne kan deretter fortsette behandlingen inntil tolebrutinib er markedsført eller kommersiell utvikling
stanset. En sammenligningsgruppe på 10 deltakere som oppfyller registreringskriteriene, men velger å fortsette på anti-CD20-terapi, vil også bli registrert. Det primære utfallsmålet er forsvinning av en eller flere paramagnetiske kanter fra lesjoner av hvit substans identifisert ved baseline. Sekundære utfall inkluderer sikkerhet og tolerabilitet og ytterligere radiologiske utfall. Utforskende kliniske, radiologiske og laboratorieundersøkelser er planlagt for å studere virkningsmekanismen til tolebrutinib og for utvikling av biomarkører, og for å sammenligne tolebrutinib- og anti-CD20-kohortene.
Mål:
Primært mål: Å evaluere effekten av 48 ukers behandling med tolebrutinib 120 mg/dag på den paramagnetiske kanten av kronisk betente lesjoner av hvit substans, sett på 7-tesla MR.
Sekundære mål: (1) Å vurdere sikkerhet og toleranse for 48 ukers behandling med tolebrutinib 60 mg og 96 ukers behandling med tolebrutinib 120 mg (Kohort A) og 96 uker (Kohort B) behandling med tolebrutinib 120 mg, alt etter anti- CD20 antistoffbehandling. (2) For å vurdere mulig reparasjon av kronisk betente lesjoner av hvit substans der betennelse ved lesjonskanten er blitt modulert av tolebrutinib.
Endepunkter:
Primært endepunkt: Per-pasient andel av lesjoner der den paramagnetiske kanten har forsvunnet ved slutten av 48 uker med tolebrutinib 120 mg.
Sekundære endepunkter: (1) Bivirkningstabeller. (2) Endringer i T1-avslapningstid innenfor paramagnetiske kantlesjoner ved slutten av 96 uker med tolebrutinib 120 mg, i forhold til ikke-kantlesjoner. (3) Endringer i størrelse på paramagnetiske kantlesjoner ved slutten av 96 uker
tolebrutinib 120 mg, i forhold til ikke-kantlesjoner.
Studiepopulasjon:
Opptil 16 voksne med multippel sklerose, målrettet mot minst 7 deltakere som fullfører 96 ukers behandling med tolebrutinib 120 mg i kohort B. Opptil 10 voksne med multippel sklerose som oppfyller inklusjonskriteriene, men som velger å fortsette med anti-CD20-behandling.
Fase:
2
Beskrivelse av studieintervensjon:
Oral tolebrutinib 60 mg per dag i 48 uker og 120 mg/dag i 96 uker (Kohort A) og tolebrutinib 120 mg/dag i 96 uker (Kohort B), med valgfri langtidsforlengelse og oppfølging.
Studievarighet:
5 år
Deltakervarighet:
144 uker (Kohort A) og 96 uker (Kohort B) for primære og sekundære utfall, med valgfri langsiktig forlengelse og oppfølging.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:
Tolebrutinib Cohort Inkluderingskriterier
- Kunne gi informert samtykke
- Vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet under studiets varighet
- Mann eller kvinne, eldre enn eller lik 18 år
- Diagnostisert med multippel sklerose i henhold til 2017-revisjonen av McDonalds diagnostiske kriterier, uten ny lesjonsdannelse ved sammenligning av baseline MR-skanning med en historisk MR-skanning minst 6 måneder før
- På anti-CD20-antistoffbehandling i minst 6 måneder, med siste dose høyst 6 måneder før registrering.
- Villig til å gi avkall på ytterligere anti-CD20 antistoffbehandling så lenge studien varer
Fullvaksinert mot SARS-CoV-2 innen dag 0. Når dette skrives, er Fullvaksinert definert som:
- To uker ut av den andre dosen av en to-dose vaksineserie (Moderna, Pfizer-BioNTech); eller
- To uker ut av en enkeltdosevaksine (Johnson & Johnson/Janssen)
- Merk: Hvis retningslinjene endres, vil vi endre disse inkluderingskriteriene tilsvarende
- Har en tidligere 7-tesla MR-skanning, ikke mer enn 1 år før påmelding, som viser minst én lesjon av hvit substans med en paramagnetisk kant
- For kvinner med reproduksjonspotensial: godtar å bruke svært effektiv prevensjon i minst 1 måned før dosering og å bruke en slik metode under studiedeltakelsen og i ytterligere 12 uker etter avsluttet tolebrutinib-administrasjon
- For menn med reproduksjonspotensial: godtar å bruke kondomer eller andre metoder for å sikre effektiv prevensjon med partneren; samtykker i å ikke donere sæd fra inklusjonen inntil 12 uker etter siste dose
- QuantiFERON-TB Gold negativ; hudtesting (f.eks. tuberkulin hudtest) vil være tillatt hvis blodprøver ikke er tilgjengelig eller blodprøveresultatet er ubestemt
- Godtar å følge livsstilshensyn gjennom hele studietiden
- Godtar å ikke delta i noen annen intervensjonsstudie mens du deltar i denne protokollen
Inkluderingskriterier for kontrollkohort:
- Kunne gi informert samtykke
- Vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet under studiets varighet
- Mann eller kvinne, eldre enn eller lik 18 år
- Diagnostisert med multippel sklerose i henhold til 2017-revisjonen av McDonalds diagnostiske kriterier, uten ny lesjonsdannelse ved sammenligning av baseline MR-skanning med en historisk MR-skanning minst 6 måneder før
- På anti-CD20-antistoffbehandling i minst 6 måneder, med siste dose høyst 6 måneder før registrering. (Deltakere i denne kohorten bør forbli på sin baseline anti-CD20-behandling minst gjennom uke 48.)
- Har en tidligere 7-tesla MR-skanning, ikke mer enn 1 år før påmelding, som viser minst én lesjon av hvit substans med en paramagnetisk kant
- For kvinner med reproduksjonspotensial: godtar å bruke svært effektiv prevensjon under studiedeltakelsen
- Godtar å ikke delta i noen annen intervensjonsstudie mens du deltar i denne protokollen
UTSLUTTELSESKRITERIER:
En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:
Tolebrutinib-kohorteksklusjonskriterier
- Graviditet eller amming
- MS tilbakefall i de 6 månedene før dosering
- Febersykdom innen 4 uker før dosering, eller vedvarende kronisk eller aktiv infeksjon som krever behandling med systemiske antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler.
- Behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller annen undersøkelsesintervensjon innen 3 måneder før baseline
- Kontraindikasjoner for 7-tesla MR
Tilstedeværelse av screeninglaboratorie- eller EKG-verdier utenfor normale grenser som etter PI eller MAIs vurdering anses å være klinisk signifikant, inkludert, men ikke begrenset til:
- Tilstedeværelse av leverskade definert som underliggende hepatobiliær sykdom eller screening av alaninaminotransferase (ALT) mer enn 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
- Ved screening positiv for hepatitt B overflateantigen og/eller hepatitt B kjerneantistoff og/eller positiv for hepatitt C antistoff
Noen av følgende:
- Blødningsforstyrrelse eller kjent blodplatedysfunksjon når som helst før det første screeningbesøket
- Blodplateantall mindre enn 150 000/mikroL ved screeningbesøket
- Lymfocyttantall mindre enn 1000 celler/dL ved screeningbesøket
- Er HIV-positiv
- Har mottatt noen levende (dempet) vaksine (inkludert men ikke begrenset til varicella zoster, oral polio og nasal influensa) innen 2 måneder før dosering
Har mottatt noen av følgende medisiner/behandlinger innenfor den angitte tidsrammen før baselinevurdering:
- Medisinering: Systemiske kortikosteroider, adrenokortikotropt hormon; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor den nødvendige utvaskingsperioden: 1 måned før baseline MR-skanning
- Medisinering: Dimetylfumarat; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor nødvendig utvaskingsperiode: 6 måneder før dosering
- Medisinering: Intravenøst immunglobulin, fingolimod, natalizumab; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor nødvendig utvaskingsperiode: 6 måneder før dosering
- Medisinering: Teriflunomid; Utelukkende hvis brukt/brukt innen påkrevd utvaskingsperiode: 2 år før dosering eller 1 måned før dosering
dersom deltakeren gjennomgår en akselerert eliminasjonsprosedyre og har dokumentert teriflunomid plasmanivå under 0,02 mg/L
før dosering
- Medisinering: Lett til moderat immunsuppressive/kjemoterapeutiske medisiner som azatioprin og metotreksat; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor nødvendig utvaskingsperiode: 6 måneder før dosering
- Medisinering: Svært immunsuppressive/kjemoterapeutiske medisiner: mitoksantron opp til 120 mg/m2 kroppsoverflate, cyklofosfamid, kladribin; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor nødvendig utvaskingsperiode: 2 år før dosering
- Medisinering: Alemtuzumab; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor nødvendig utvaskingsperiode: 4 år før dosering
- Medisinering: Lymfoid bestråling, benmargstransplantasjon, mitoksantron (med tegn på kardiotoksisitet etter behandling, eller kumulativ livstidsdose >120 mg/m2), andre sterkt immunsuppressive behandlinger med svært langvarige effekter; Utelukkende hvis brukt/brukt innen nødvendig utvaskingsperiode: Når som helst
- Medisinering: Enhver BTK-hemmer; Utelukkende hvis brukt/brukt innen nødvendig utvaskingsperiode: Når som helst
- Mottar potente og moderate induktorer og hemmere av cytokrom P450 3A (CYP3A) eller potente hemmere av CYP2C8 leverenzymer.
Får antikoagulerende/platehemmende behandlinger, inkludert:
- Acetylsalisylsyre (aspirin); halveringstid eliminering: Moderlegemiddel: Plasmakonsentrasjon: 15 til 20 minutter; Salisylater (doseavhengig): 3 timer ved lavere doser (300 til 600 mg), 5 til 6 timer (etter 1 g), 10 timer med høyere doser
- Antiplate-medisiner (f.eks. klopidogrel); halveringstid: 6 timer
- Warfarin (vitamin K-antagonist); halveringstid: 20-60 timer
- Heparin, inkludert lavmolekylært heparin (antitrombinmidler); halveringstid: 60-90 minutter
- Dabigatran (direkte trombinhemmer); halveringstid: 12-17 timer
- Apiksaban (IV-halveringstid: ca. 5 timer, oral halveringstid: ca. 12 timer), edoksaban (halveringstid: 10-14 timer), rivaroxaban (halveringstid: 5-9 eller 11-13 timer hos yngre eller eldre individer, henholdsvis) (direkte faktor Xa-hemmere)
Merk: Alle ovennevnte legemidler må stoppes minst 5 halveringstider før administrasjon av studiemedikamenter, bortsett fra aspirin, som må stoppes minst 8 dager før.
Har en historie eller tilstedeværelse av betydelig annen samtidig sykdom som, i henhold til PI eller MAIs vurdering, ville ha negativ innvirkning på deltakelsen i denne studien; eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, klinisk signifikant kardiovaskulær, renal, hepatisk eller metabolsk
sykdom.
- Akutt leversykdom, skrumplever, kronisk leversykdom (med mindre det anses stabilt i >6 måneder)
- Har ubehandlet hepatitt C
- Har kronisk hepatitt B med mindre stabil på oral suppresjon og/eller fulgt av en lokal hepatolog for å overvåke reaktivering
- Har aktiv alkoholmisbruksforstyrrelse
- Har et alkoholinntak på mer enn 2 drinker per dag for menn, og mer enn 1 drink per dag for kvinner (1 drink = ca. 14 gram alkohol = 350 ml øl = 140 ml vin = 40 ml brennevin)
- Har nivåer av aspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) høyere enn 1,5x ULN
- Har et totalt bilirubinnivå høyere enn 1,5x ULN med mindre det skyldes Gilberts eller ikke-leverrelatert lidelse
- Har et alkalisk fosfatasenivå høyere enn 2x ULN med mindre det er forårsaket av ikke-leverrelatert lidelse eller forklart av en stabil kronisk leversykdom
- Ved baseline, forhøyet transferrinmetning (>50 % hos menn og >40 % hos kvinner) og/eller med forhøyede ferritinnivåer >500 mikrogram/l.
- Uvillig til å tillate at kodede prøver behandles utenfor stedet
- Uvillig til å ha kodede prøver og/eller data lagret eller brukt i andre studier.
Ekskluderingskriterier for kontrollkohort:
- Graviditet eller amming
- MS tilbakefall i de 6 månedene før baseline
- Behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller annen undersøkelsesintervensjon innen 3 måneder før baseline
- Kontraindikasjoner for 7-tesla MR
Har mottatt noen av følgende medisiner/behandlinger innenfor den angitte tidsrammen før baselinevurdering:
- Medisinering: Systemiske kortikosteroider, adrenokortikotropt hormon; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor den nødvendige utvaskingsperioden: 1 måned før baseline MR-skanning
- Medisinering: Dimetylfumarat; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor nødvendig utvaskingsperiode: 6 måneder før dosering
- Medisinering: Intravenøst immunglobulin, fingolimod, natalizumab; Utelukkende dersom det brukes/brukes innenfor nødvendig utvaskingsperiode: 2 år før dosering eller 1 måned før dosering dersom deltakeren gjennomgår en akselerert eliminasjonsprosedyre og har dokumentert
teriflunomid plasmanivå under 0,02 mg/L før dosering
- Medisinering: Lett til moderat immunsuppressive/kjemoterapeutiske medisiner som azatioprin og metotreksat; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor nødvendig utvaskingsperiode: 6 måneder før dosering
- Medisinering: Svært immunsuppressive/kjemoterapeutiske medisiner: mitoksantron opp til 120 mg/m2 kroppsoverflate, cyklofosfamid, kladribin; Utelukkende hvis brukt/brukt innenfor nødvendig utvaskingsperiode: 2 år før dosering
- Medisinering: Lymfoid bestråling, benmargstransplantasjon, mitoksantron (med tegn på kardiotoksisitet etter behandling, eller kumulativ livstidsdose >120 mg/m2), andre sterkt immunsuppressive behandlinger med svært langvarige effekter; Utelukkende hvis brukt/brukt innen nødvendig utvaskingsperiode: Når som helst
- Medisinering: Enhver BTK-hemmer; Utelukkende hvis brukt/brukt innen nødvendig utvaskingsperiode: Når som helst
Har en historie eller tilstedeværelse av betydelig annen samtidig sykdom som, i henhold til PI eller MAIs vurdering, ville ha negativ innvirkning på deltakelsen i denne studien; eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, klinisk signifikant kardiovaskulær, renal, hepatisk eller metabolsk
sykdom.
- Uvillig til å tillate at kodede prøver behandles utenfor stedet
- Uvillig til å ha kodede prøver og/eller data lagret eller brukt i andre studier
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Tolebrutinib (Kohort A)
Tolebrutinib 60 mg/dag i 48 uker, Tolebrutinib 120 mg/dag i 96 uker
|
60 mg oralt
120 mg oralt
|
|
Eksperimentell: Tolebrutinib (kohort B)
Tolebrutinib 120 mg daglig
|
120 mg oralt
|
|
Eksperimentell: tolebrutinib (initial kohort)
Tolebrutinib 60 mg daglig
|
60 mg oralt
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forsvinning av paramagnetiske randlesjoner etter 48 uker med 60 mg tolebrutinib.
Tidsramme: 48 uker
|
Paramagnetiske kanter indikerer tilstedeværelsen av betennelse og pågående demyelinisering og aksonal transeksjon ved lesjonskanten.
Lesjonene som ble undersøkt var tilstede i minst 6 måneder.
Resultatene representerer antall deltakere der minst den paramagnetiske kanten har forsvunnet i minst 1 lesjon ved slutten av 48 uker med tolebrutinib 60 mg.
|
48 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhet og tolerabilitet av Tolebrutinib.
Tidsramme: hvert pasientbesøk
|
For å vurdere sikkerhet og toleranse for 96 uker med tolebrutinib 60 mg (initial kohort), eller 48 ukers behandling med tolebrutinib 60 mg og 96 uker av behandling med tolebrutinib 120 mg (kohort A), alt etter anti-CD20-antistoff.
|
hvert pasientbesøk
|
|
Reparasjon av kronisk betente hvitstofflesjoner
Tidsramme: baseline vs. 96 uker
|
For å vurdere mulig reparasjon av kronisk betente lesjoner av hvit substans der betennelse ved lesjonskanten er blitt modulert av tolebrutinib.
En reduksjon av T1-avspenningstiden vil være forenlig med lesjonsreparasjon.
En reduksjon i lesjonsstørrelse kan indikere lesjonsreparasjon.
|
baseline vs. 96 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Daniel S Reich, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 210010
- 21-N-0010
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- CSR
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .