Tolebrutinib, een hersenpenetrerende tyrosinekinaseremmer van Bruton, voor de modulatie van chronisch ontstoken witte stoflaesies bij multiple sclerose

• INSLUITINGSCRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een persoon aan alle volgende criteria voldoen:

Tolebrutinib-cohortopnamecriteria

1. In staat om geïnformeerde toestemming te geven
2. Bereidheid om alle studieprocedures na te leven en beschikbaarheid voor de duur van de studie
3. Man of vrouw, ouder dan of gelijk aan 18 jaar
4. Gediagnosticeerd met multiple sclerose volgens de herziening van de diagnostische criteria van McDonald in 2017, zonder nieuwe laesievorming door vergelijking van baseline MRI-scan met een historische MRI-scan van ten minste 6 maanden eerder
5. Op anti-CD20-antilichaambehandeling gedurende ten minste 6 maanden, met de meest recente dosis ten hoogste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
6. Bereid om af te zien van verdere anti-CD20-antilichaambehandeling voor de duur van het onderzoek

7. Volledig gevaccineerd tegen SARS-CoV-2 op dag 0. Op het moment van schrijven wordt volledig gevaccineerd gedefinieerd als:

   • Twee weken na de tweede dosis van een vaccinreeks met twee doses (Moderna, Pfizer-BioNTech); of
   • Twee weken verwijderd van een vaccin met een enkele dosis (Johnson & Johnson/Janssen)
   • Opmerking: als de richtlijnen veranderen, zullen we deze opnamecriteria dienovereenkomstig aanpassen
8. Heeft een eerdere 7-tesla MRI-scan, niet meer dan 1 jaar voorafgaand aan inschrijving, die ten minste één laesie van de witte stof met een paramagnetische rand aantoont
9. Voor vruchtbare vrouwen: stemt ermee in om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de dosering en om een ​​dergelijke methode te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende nog eens 12 weken na het einde van de toediening van tolebrutinib
10. Voor mannen die zich kunnen voortplanten: stemt ermee in om condooms of andere methoden te gebruiken om effectieve anticonceptie met partner te garanderen; stemt ermee in geen sperma te doneren vanaf de opname tot 12 weken na de laatste dosis
11. QuantiFERON-TB Goud negatief; huidtesten (bijv. tuberculinehuidtest) zijn toegestaan ​​als er geen bloedtest beschikbaar is of als het resultaat van de bloedtest onbepaald is
12. Stemt ermee in zich te houden aan levensstijloverwegingen gedurende de hele duur van de studie
13. Stemt ermee in niet deel te nemen aan enig ander interventioneel onderzoek tijdens deelname aan dit protocol

Criteria voor opname in controlecohort:

1. In staat om geïnformeerde toestemming te geven
2. Bereidheid om alle studieprocedures na te leven en beschikbaarheid voor de duur van de studie
3. Man of vrouw, ouder dan of gelijk aan 18 jaar
4. Gediagnosticeerd met multiple sclerose volgens de herziening van de diagnostische criteria van McDonald in 2017, zonder nieuwe laesievorming door vergelijking van baseline MRI-scan met een historische MRI-scan van ten minste 6 maanden eerder
5. Op anti-CD20-antilichaambehandeling gedurende ten minste 6 maanden, met de meest recente dosis ten hoogste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving. (Deelnemers aan dit cohort moeten ten minste tot en met week 48 hun basislijn anti-CD20-behandeling blijven gebruiken.)
6. Heeft een eerdere 7-tesla MRI-scan, niet meer dan 1 jaar voorafgaand aan inschrijving, die ten minste één laesie van de witte stof met een paramagnetische rand aantoont
7. Voor vruchtbare vrouwen: stemt ermee in om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens deelname aan de studie
8. Stemt ermee in niet deel te nemen aan enig ander interventioneel onderzoek tijdens deelname aan dit protocol

UITSLUITINGSCRITERIA:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

Tolebrutinib Cohort-uitsluitingscriteria

1. Zwangerschap of borstvoeding
2. MS-terugval in de 6 maanden voorafgaand aan de dosering
3. Koortsziekte binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering, of aanhoudende chronische of actieve infectie die behandeling met systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist.
4. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of andere onderzoeksinterventie binnen 3 maanden voorafgaand aan baseline
5. Contra-indicaties voor 7-tesla MRI

6. Aanwezigheid van een screeninglaboratorium of ECG-waarden buiten de normale limieten die naar het oordeel van de PI of MAI als klinisch significant worden beschouwd, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Aanwezigheid van leverbeschadiging gedefinieerd als onderliggende hepatobiliaire ziekte of screening alanine aminotransferase (ALT) meer dan 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
   2. Bij screening positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of hepatitis B-kernantilichaam en/of positief voor hepatitis C-antilichaam

   3. Een van de volgende:

      • Bloedingsstoornis of bekende bloedplaatjesdisfunctie op enig moment voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek
      • Aantal bloedplaatjes minder dan 150.000/microL bij het screeningsbezoek
   4. Lymfocytentelling minder dan 1000 cellen/dL bij het screeningsbezoek
7. HIV-positief is
8. Heeft binnen 2 maanden vóór toediening een levend (verzwakt) vaccin gekregen (inclusief maar niet beperkt tot varicella zoster, orale polio en neusgriep)

9. Heeft een van de volgende medicijnen/behandelingen gekregen binnen het gespecificeerde tijdsbestek vóór de nulmeting:

   • Medicatie: systemische corticosteroïden, adrenocorticotroop hormoon; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen de vereiste uitwasperiode: 1 maand voorafgaand aan baseline MRI-scan
   • Medicatie: Dimethylfumaraat; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen vereiste uitwasperiode: 6 maanden voorafgaand aan dosering
   • Medicatie: intraveneus immunoglobuline, fingolimod, natalizumab; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen vereiste uitwasperiode: 6 maanden voorafgaand aan dosering
   • Medicatie: Teriflunomide; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen de vereiste uitwasperiode: 2 jaar voorafgaand aan dosering of 1 maand voorafgaand aan dosering

   als de deelnemer een versnelde eliminatieprocedure ondergaat en een teriflunomideplasmaspiegel van minder dan 0,02 mg/l heeft gedocumenteerd

   voor het doseren

   • Medicatie: Milde tot matige immunosuppressieve/chemotherapeutische medicatie zoals azathioprine en methotrexaat; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen vereiste uitwasperiode: 6 maanden voorafgaand aan dosering
   • Medicatie: Sterk immunosuppressieve/chemotherapeutische medicatie: mitoxantron tot 120 mg/m2 lichaamsoppervlak, cyclofosfamide, cladribine; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen vereiste uitwasperiode: 2 jaar voorafgaand aan dosering
   • Medicatie: Alemtuzumab; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen vereiste uitwasperiode: 4 jaar voorafgaand aan dosering
   • Medicatie: Lymfoïde bestraling, beenmergtransplantatie, mitoxantron (met bewijs van cardiotoxiciteit na behandeling, of cumulatieve levenslange dosis >120 mg/m2), andere sterk immunosuppressieve behandelingen met zeer langdurige effecten; Uitsluitend indien gebruikt/gebruikt binnen de vereiste uitwasperiode: elk moment
   • Medicatie: elke BTK-remmer; Uitsluitend indien gebruikt/gebruikt binnen de vereiste uitwasperiode: elk moment
10. Krijgt krachtige en matige inductoren en remmers van cytochroom P450 3A (CYP3A) of krachtige remmers van CYP2C8 leverenzymen.

11. Krijgt anticoagulantia/plaatjesaggregatieremmers, waaronder:

    1. Acetylsalicylzuur (aspirine); halfwaardetijd eliminatie: moedergeneesmiddel: plasmaconcentratie: 15 tot 20 minuten; Salicylaten (dosisafhankelijk): 3 uur bij lagere doses (300 tot 600 mg), 5 tot 6 uur (na 1 g), 10 uur bij hogere doses
    2. Bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel); halfwaardetijd: 6 uur
    3. Warfarine (vitamine K-antagonist); halfwaardetijd: 20-60 uur
    4. Heparine, waaronder heparine met laag molecuulgewicht (antitrombinemiddelen); halfwaardetijd: 60-90 minuten
    5. Dabigatran (directe trombineremmer); halfwaardetijd: 12-17 uur
    6. Apixaban (IV-halfwaardetijd: ongeveer 5 uur, orale halfwaardetijd: ongeveer 12 uur), edoxaban (halfwaardetijd: 10-14 uur), rivaroxaban (halfwaardetijd: 5-9 of 11-13 uur bij jongere of respectievelijk oudere personen) (directe factor Xa-remmers)

    Opmerking: alle bovenstaande geneesmiddelen moeten ten minste 5 halfwaardetijden vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet, behalve aspirine, die ten minste 8 dagen ervoor moet worden stopgezet.

12. Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een significante andere bijkomende ziekte die, volgens het oordeel van de PI of MAI, deelname aan dit onderzoek nadelig zou beïnvloeden; voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, klinisch significante cardiovasculaire, renale, hepatische of metabolische

    ziekte.

    • Acute leverziekte, cirrose, chronische leverziekte (tenzij beschouwd als stabiel gedurende >6 maanden)
    • Heeft onbehandelde hepatitis C
    • Heeft chronische hepatitis B, tenzij stabiel na orale onderdrukking en/of gevolgd door een lokale hepatoloog om te controleren op reactivering
    • Heeft een actieve alcoholgebruiksstoornis
    • Heeft een alcoholconsumptie van meer dan 2 drankjes per dag voor mannen en meer dan 1 drankje per dag voor vrouwen (1 drankje = ongeveer 14 gram alcohol = 350 ml bier = 140 ml wijn = 40 ml sterke drank)
    • Heeft aspartaattransaminase (AST) of alaninetransaminase (ALT) niveaus hoger dan 1,5x ULN
    • Heeft een totaal bilirubinegehalte van meer dan 1,5x ULN, tenzij het gevolg is van de ziekte van Gilbert of een niet-levergerelateerde aandoening
    • Heeft een alkalische fosfatasespiegel van meer dan 2x ULN, tenzij veroorzaakt door een niet-levergerelateerde aandoening of verklaard door een stabiele chronische leveraandoening
    • Bij aanvang verhoogde transferrineverzadiging (>50% bij mannen en >40% bij vrouwen) en/of met verhoogde ferritinespiegels >500 microgram/l.
13. Niet bereid om toe te staan ​​dat gecodeerde monsters elders worden verwerkt
14. Niet bereid om gecodeerde monsters en/of gegevens te laten bewaren of gebruiken in andere onderzoeken.

Criteria voor uitsluiting van controlecohort:

1. Zwangerschap of borstvoeding
2. MS-terugval in de 6 maanden voorafgaand aan baseline
3. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of andere onderzoeksinterventie binnen 3 maanden voorafgaand aan baseline
4. Contra-indicaties voor 7-tesla MRI

5. Heeft een van de volgende medicijnen/behandelingen gekregen binnen het gespecificeerde tijdsbestek vóór de nulmeting:

   • Medicatie: systemische corticosteroïden, adrenocorticotroop hormoon; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen de vereiste uitwasperiode: 1 maand voorafgaand aan baseline MRI-scan
   • Medicatie: Dimethylfumaraat; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen vereiste uitwasperiode: 6 maanden voorafgaand aan dosering
   • Medicatie: intraveneus immunoglobuline, fingolimod, natalizumab; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen de vereiste uitwasperiode: 2 jaar voorafgaand aan de dosering of 1 maand voorafgaand aan de dosering als de deelnemer een versnelde eliminatieprocedure ondergaat en heeft gedocumenteerd

   plasmaspiegel van teriflunomide lager dan 0,02 mg/l vóór toediening

   • Medicatie: Milde tot matige immunosuppressieve/chemotherapeutische medicatie zoals azathioprine en methotrexaat; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen vereiste uitwasperiode: 6 maanden voorafgaand aan dosering
   • Medicatie: Sterk immunosuppressieve/chemotherapeutische medicatie: mitoxantron tot 120 mg/m2 lichaamsoppervlak, cyclofosfamide, cladribine; Uitgesloten indien gebruikt/gebruikt binnen vereiste uitwasperiode: 2 jaar voorafgaand aan dosering
   • Medicatie: Lymfoïde bestraling, beenmergtransplantatie, mitoxantron (met bewijs van cardiotoxiciteit na behandeling, of cumulatieve levenslange dosis >120 mg/m2), andere sterk immunosuppressieve behandelingen met zeer langdurige effecten; Uitsluitend indien gebruikt/gebruikt binnen de vereiste uitwasperiode: elk moment
   • Medicatie: elke BTK-remmer; Uitsluitend indien gebruikt/gebruikt binnen de vereiste uitwasperiode: elk moment

6. Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een significante andere bijkomende ziekte die, volgens het oordeel van de PI of MAI, deelname aan dit onderzoek nadelig zou beïnvloeden; voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, klinisch significante cardiovasculaire, renale, hepatische of metabolische

   ziekte.

7. Niet bereid om toe te staan ​​dat gecodeerde monsters elders worden verwerkt
8. Niet bereid om gecodeerde monsters en/of gegevens te laten bewaren of gebruiken in andere onderzoeken