Tolebrutinib, um inibidor de tirosina quinase de Bruton penetrante no cérebro, para a modulação de lesões de substância branca cronicamente inflamadas na esclerose múltipla

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:

Critérios de inclusão de coorte de tolebrutinibe

1. Capaz de fornecer consentimento informado
2. Vontade de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
3. Sexo masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos
4. Diagnosticado com esclerose múltipla de acordo com a revisão de 2017 dos critérios diagnósticos de McDonald, sem formação de nova lesão por comparação da ressonância magnética de linha de base com uma ressonância magnética histórica de pelo menos 6 meses antes
5. Em tratamento com anticorpo anti-CD20 por pelo menos 6 meses, com a dose mais recente no máximo 6 meses antes da inscrição.
6. Disposto a renunciar ao tratamento com anticorpo anti-CD20 adicional durante o estudo

7. Totalmente vacinado contra SARS-CoV-2 no Dia 0. No momento da redação deste documento, Totalmente vacinado é definido como:

   • Duas semanas antes da segunda dose de uma série de vacinas de duas doses (Moderna, Pfizer-BioNTech); ou
   • Duas semanas antes de uma vacina de dose única (Johnson & Johnson/Janssen)
   • Observação: se as diretrizes mudarem, alteraremos esses critérios de inclusão de acordo
8. Tem uma ressonância magnética anterior de 7 tesla, não mais de 1 ano antes da inscrição, demonstrando pelo menos uma lesão de substância branca com borda paramagnética
9. Para mulheres com potencial reprodutivo: concorda em usar contracepção altamente eficaz por pelo menos 1 mês antes da dosagem e em usar tal método durante a participação no estudo e por mais 12 semanas após o término da administração de tolebrutinibe
10. Para homens com potencial reprodutivo: concorda em usar preservativos ou outros métodos para garantir contracepção eficaz com o parceiro; concorda em não doar esperma da inclusão até 12 semanas após a última dose
11. QuantiFERON-TB Ouro negativo; testes cutâneos (por exemplo, teste cutâneo de tuberculina) serão permitidos se o teste de sangue não estiver disponível ou o resultado do teste de sangue for indeterminado
12. Concorda em aderir às considerações de estilo de vida durante toda a duração do estudo
13. Concorda em não participar de nenhum outro estudo intervencional enquanto estiver participando deste protocolo

Critérios de inclusão de coorte de controle:

1. Capaz de fornecer consentimento informado
2. Vontade de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
3. Sexo masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos
4. Diagnosticado com esclerose múltipla de acordo com a revisão de 2017 dos critérios diagnósticos de McDonald, sem formação de nova lesão por comparação da ressonância magnética de linha de base com uma ressonância magnética histórica de pelo menos 6 meses antes
5. Em tratamento com anticorpo anti-CD20 por pelo menos 6 meses, com a dose mais recente no máximo 6 meses antes da inscrição. (Os participantes desta coorte devem permanecer em seu tratamento anti-CD20 basal pelo menos até a semana 48.)
6. Tem uma ressonância magnética anterior de 7 tesla, não mais de 1 ano antes da inscrição, demonstrando pelo menos uma lesão de substância branca com borda paramagnética
7. Para mulheres com potencial reprodutivo: concorda em usar contracepção altamente eficaz durante a participação no estudo
8. Concorda em não participar de nenhum outro estudo intervencional enquanto estiver participando deste protocolo

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Um indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

Critérios de exclusão de coorte de tolebrutinibe

1. Gravidez ou lactação
2. Recaída de EM nos 6 meses anteriores à dosagem
3. Doença febril dentro de 4 semanas antes da dosagem, ou infecção crônica ou ativa persistente requerendo tratamento com antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos.
4. Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção experimental dentro de 3 meses antes da linha de base
5. Contra-indicações para ressonância magnética de 7 teslas

6. Presença de qualquer exame laboratorial ou valores de ECG fora dos limites normais que são considerados clinicamente significativos no julgamento do PI ou MAI, incluindo, entre outros:

   1. Presença de lesão hepática definida como doença hepatobiliar subjacente ou triagem de alanina aminotransferase (ALT) mais de 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
   2. Na triagem, positivo para antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpo nuclear da hepatite B e/ou positivo para anticorpo da hepatite C

   3. Qualquer um dos seguintes:

      • Distúrbio hemorrágico ou disfunção plaquetária conhecida em qualquer momento antes da primeira visita de triagem
      • Contagem de plaquetas inferior a 150.000/microL na consulta de triagem
   4. Contagem de linfócitos inferior a 1000 células/dL na consulta de triagem
7. É HIV positivo
8. Recebeu qualquer vacina viva (atenuada) (incluindo, entre outras, varicela zoster, poliomielite oral e influenza nasal) dentro de 2 meses antes da administração

9. Recebeu qualquer um dos seguintes medicamentos/tratamentos dentro do prazo especificado antes da avaliação inicial:

   • Medicação: Corticosteróides sistêmicos, hormônio adrenocorticotrófico; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 1 mês antes da linha de base do exame de ressonância magnética
   • Medicação: fumarato de dimetila; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 6 meses antes da dosagem
   • Medicação: Imunoglobulina intravenosa, fingolimod, natalizumab; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 6 meses antes da dosagem
   • Medicação: Teriflunomida; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 2 anos antes da dosagem ou 1 mês antes da dosagem

   se o participante for submetido a um procedimento de eliminação acelerada e tiver documentado o nível plasmático de teriflunomida abaixo de 0,02 mg/L

   antes de dosar

   • Medicação: medicamentos imunossupressores/quimioterápicos leves a moderados, como azatioprina e metotrexato; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 6 meses antes da dosagem
   • Medicação: Medicamentos altamente imunossupressores/quimioterápicos: mitoxantrona até 120 mg/m2 de área de superfície corporal, ciclofosfamida, cladribina; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 2 anos antes da dosagem
   • Medicação: Alentuzumabe; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 4 anos antes da dosagem
   • Medicação: irradiação linfóide, transplante de medula óssea, mitoxantrona (com evidência de cardiotoxicidade após o tratamento, ou dose cumulativa ao longo da vida >120 mg/m2), outros tratamentos fortemente imunossupressores com efeitos muito duradouros; Exclusivo se usado/usado dentro do período de lavagem exigido: A qualquer momento
   • Medicação: Qualquer inibidor de BTK; Exclusivo se usado/usado dentro do período de lavagem exigido: A qualquer momento
10. Está recebendo indutores e inibidores potentes e moderados do citocromo P450 3A (CYP3A) ou inibidores potentes das enzimas hepáticas CYP2C8.

11. Está recebendo terapias anticoagulantes/antiplaquetárias, incluindo:

    1. Ácido acetilsalicílico (aspirina); meia-vida de eliminação: Medicamento original: Concentração plasmática: 15 a 20 minutos; Salicilatos (dependente da dose): 3 horas em doses mais baixas (300 a 600 mg), 5 a 6 horas (após 1 g), 10 horas com doses mais altas
    2. Medicamentos antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel); meia-vida: 6 horas
    3. Varfarina (antagonista da vitamina K); meia-vida: 20-60 horas
    4. Heparina, incluindo heparina de baixo peso molecular (agentes antitrombina); meia-vida: 60-90 minutos
    5. Dabigatran (inibidor direto da trombina); meia-vida: 12-17 horas
    6. Apixabana (meia-vida IV: aproximadamente 5 horas, meia-vida oral: aproximadamente 12 horas), edoxabana (meia-vida: 10-14 horas), rivaroxabana (meia-vida: 5-9 ou 11-13 horas em crianças ou idosos, respectivamente) (inibidores diretos do fator Xa)

    Nota: Todos os medicamentos acima precisam ser interrompidos pelo menos 5 meias-vidas antes da administração do medicamento do estudo, exceto a aspirina, que precisa ser interrompida pelo menos 8 dias antes.

12. Tem um histórico ou presença de outra doença concomitante significativa que, de acordo com o julgamento do PI ou MAI, afetaria adversamente a participação neste estudo; exemplos incluem, mas não estão limitados a doenças cardiovasculares, renais, hepáticas ou metabólicas clinicamente significativas

    doença.

    • Doença hepática aguda, cirrose, doença hepática crônica (a menos que seja considerada estável por > 6 meses)
    • Tem hepatite C não tratada
    • Tem hepatite B crônica, a menos que estável com supressão oral e/ou seguido por um hepatologista local para monitorar a reativação
    • Tem transtorno de uso ativo de álcool
    • Ingestão de álcool superior a 2 drinques por dia para homens e superior a 1 drinque por dia para mulheres (1 drinque = aproximadamente 14 gramas de álcool = 350 ml de cerveja = 140 ml de vinho = 40 ml de destilados)
    • Tem níveis de aspartato transaminase (AST) ou alanina transaminase (ALT) superiores a 1,5x LSN
    • Tem um nível de bilirrubina total superior a 1,5x LSN, a menos que devido a doença de Gilbert ou doença não relacionada ao fígado
    • Tem um nível de fosfatase alcalina superior a 2x LSN, a menos que seja causado por doença não relacionada ao fígado ou explicado por uma doença hepática crônica estável
    • No início, saturação de transferrina elevada (>50% em homens e >40% em mulheres) e/ou com níveis elevados de ferritina >500 microgramas/L.
13. Não está disposto a permitir que amostras codificadas sejam processadas externamente
14. Não deseja ter amostras codificadas e/ou dados salvos ou usados ​​em outros estudos.

Critérios de exclusão de coorte de controle:

1. Gravidez ou lactação
2. Recaída de EM nos 6 meses anteriores à linha de base
3. Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção experimental dentro de 3 meses antes da linha de base
4. Contra-indicações para ressonância magnética de 7 teslas

5. Recebeu qualquer um dos seguintes medicamentos/tratamentos dentro do prazo especificado antes da avaliação inicial:

   • Medicação: Corticosteróides sistêmicos, hormônio adrenocorticotrófico; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 1 mês antes da linha de base do exame de ressonância magnética
   • Medicação: fumarato de dimetila; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 6 meses antes da dosagem
   • Medicação: Imunoglobulina intravenosa, fingolimod, natalizumab; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 2 anos antes da dosagem ou 1 mês antes da dosagem se o participante for submetido a um procedimento de eliminação acelerada e tiver documentado

   nível plasmático de teriflunomida abaixo de 0,02 mg/L antes da dosagem

   • Medicação: medicamentos imunossupressores/quimioterápicos leves a moderados, como azatioprina e metotrexato; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 6 meses antes da dosagem
   • Medicação: Medicamentos altamente imunossupressores/quimioterápicos: mitoxantrona até 120 mg/m2 de área de superfície corporal, ciclofosfamida, cladribina; Exclusivo se usado/usado dentro do período de wash-out exigido: 2 anos antes da dosagem
   • Medicação: irradiação linfóide, transplante de medula óssea, mitoxantrona (com evidência de cardiotoxicidade após o tratamento, ou dose cumulativa ao longo da vida >120 mg/m2), outros tratamentos fortemente imunossupressores com efeitos muito duradouros; Exclusivo se usado/usado dentro do período de lavagem exigido: A qualquer momento
   • Medicação: Qualquer inibidor de BTK; Exclusivo se usado/usado dentro do período de lavagem exigido: A qualquer momento

6. Tem um histórico ou presença de outra doença concomitante significativa que, de acordo com o julgamento do PI ou MAI, afetaria adversamente a participação neste estudo; exemplos incluem, mas não estão limitados a doenças cardiovasculares, renais, hepáticas ou metabólicas clinicamente significativas

   doença.

7. Não está disposto a permitir que amostras codificadas sejam processadas externamente
8. Não deseja ter amostras codificadas e/ou dados salvos ou usados ​​em outros estudos