Tolebrutinib, en hjernepenetrerende Brutons tyrosinkinasehæmmer, til modulering af kronisk betændte hvidstoflæsioner ved multipel sklerose
Et fase 2 klinisk forsøg med Tolebrutinib, en hjernepenetrant Brutons tyrosinkinasehæmmer, til modulering af kronisk betændte hvide stof læsioner i multipel sklerose
Baggrund:
Nogle multipel sklerose (MS) læsioner forbliver betændte i meget lange perioder. Denne type betændelse påvirkes ikke af nogen MS-medicin. Disse læsioner kan føre til langsom forværring af MS-symptomer. Forskere vil se, om et nyt lægemiddel kan hjælpe.
Objektiv:
For at se om tolebrutinib kan hjælpe med at fjerne betændelse i MS-hjernelæsioner.
Berettigelse:
Voksne i alderen 18 år og ældre med MS, som er i anti-CD20-behandling.
Design:
Deltagerne vil blive screenet under protokol #89-N-0045.
Deltagerne vil have en sygehistorie. De vil have fysiske og neurologiske undersøgelser. De vil have blod- og urinprøver. Progressionen af deres MS vil blive vurderet.
Deltagerne vil få foretaget MR-undersøgelser af hjernen. MR-scanneren er formet som en cylinder. Den bruger et magnetfelt og radiobølger til at tage billeder af kroppen. Under MRI'erne vil deltagerne ligge på et bord, der glider ind og ud af scanneren. Blød polstring eller en spole vil blive placeret rundt om deres hoved.
Deltagerne kan få elektrokardiogrammer for at måle hjertets elektriske aktivitet.
Deltagerne kan have lumbale punkteringer (spinal tap). En lille nål vil blive indsat i rygmarvskanalen i lænden. Væske vil blive opsamlet.
Nogle deltagere vil tage tolebrutinib-piller gennem munden en gang om dagen i mindst 96 uger. De vil stoppe deres anti-CD20-behandling. De vil have mindst 10 studiebesøg.
Nogle deltagere vil ikke tage tolebrutinib. De vil blive på deres anti-CD20-terapi. De skal have 5 studiebesøg.
Deltagelsen varer mindst 96 uger.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Studiebeskrivelse:
Det primære mål med denne protokol er at teste, om 48 ugers behandling med tolebrutinib, en forsøgsmæssig, oralt tilgængelig, hjernepenetrant, Brutons tyrosinkinase (BTK) hæmmer, påvirker en billeddannende markør (den paramagnetiske rand) forbundet med kronisk betændt hvidt. stoflæsioner ved multipel sklerose (MS). I dette bedømmerblindede, men ellers åbne studie, har 16 voksne med MS, som er i stabil sygdomsmodificerende behandling med anti-CD20 antistofterapi og er inden for 6 måneder efter deres seneste dosis, mindst én paramagnetisk kantlæsion den 7. -tesla magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og ikke har udviklet nye hvide stoflæsioner eller kliniske tilbagefald i mindst 6 måneder, vil påbegynde behandling med tolebrutinib og acceptere at give afkald på yderligere anti-CD20 eller anden sygdomsmodificerende behandling i hele forsøgets varighed.
En indledende 7 indskrevne undersøgelsesdeltagere startede tolebrutinib med 60 mg/dag. Nye data fra tolebrutinib-lægemiddeludviklingsprogrammet er tilgængelige for at understøtte en stigning i dosis af tolebrutinib til 120 mg/dag. Deltagerne har mulighed for at øge den daglige
dosis af tolebrutinib til 120 mg/dag ved deres besøg i uge 48 (kohorte A). Yderligere 10 deltagere (kohorte B) vil tilmelde sig forsøget og påbegynde tolebrutinib 120 mg/dag.
Radiologiske, kliniske og biologiske resultater måles ved 24, 48, 72, 96 og 144 (kohorte A) uger, med yderligere indskudte besøg til sikkerhedsovervågning. Deltagerne kan efterfølgende fortsætte behandlingen, indtil tolebrutinib er markedsført eller kommerciel udvikling
standset. En sammenligningsgruppe på 10 deltagere, der opfylder tilmeldingskriterierne, men vælger at blive på anti-CD20-terapi, vil også blive tilmeldt. Det primære resultatmål er forsvinden af en eller flere paramagnetiske kanter fra hvide stoflæsioner identificeret ved baseline. Sekundære resultater omfatter sikkerhed og tolerabilitet og yderligere radiologiske resultater. Eksploratoriske kliniske, radiologiske og laboratorieundersøgelser er planlagt for at studere tolebrutinibs virkningsmekanisme og for udvikling af biomarkører og for at sammenligne tolebrutinib- og anti-CD20-kohorterne.
Mål:
Primært mål: At evaluere virkningen af 48 ugers behandling med tolebrutinib 120 mg/dag på den paramagnetiske rand af kronisk betændte hvide substans læsioner, som set på 7-tesla MRI.
Sekundære mål: (1) At vurdere sikkerhed og tolerabilitet af 48 ugers behandling med tolebrutinib 60 mg og 96 ugers behandling med tolebrutinib 120 mg (kohorte A) og 96 ugers (kohorte B) behandling med tolebrutinib 120 mg, alt efter anti- CD20 antistof terapi. (2) At vurdere den mulige reparation af kronisk betændte hvide substans læsioner, hvor betændelse ved læsionskanten er blevet moduleret af tolebrutinib.
Slutpunkter:
Primært endepunkt: Per-patient-andel af læsioner, hvor den paramagnetiske rand er forsvundet efter 48 ugers tolebrutinib 120 mg.
Sekundære endepunkter: (1) Tabeller over bivirkninger. (2) Ændringer i T1-relaksationstiden inden for paramagnetiske kantlæsioner ved slutningen af 96 uger med tolebrutinib 120 mg, i forhold til ikke-kantlæsioner. (3) Ændringer i størrelsen af paramagnetiske kantlæsioner i slutningen af 96 uger af
tolebrutinib 120 mg, i forhold til ikke-kantlæsioner.
Undersøgelsespopulation:
Op til 16 voksne med multipel sklerose, målrettet mod mindst 7 deltagere, der gennemfører 96 ugers behandling med tolebrutinib 120 mg i kohorte B. Op til 10 voksne med multipel sklerose, som opfylder inklusionskriterierne, men vælger at blive på anti-CD20-behandling.
Fase:
2
Beskrivelse af undersøgelsesintervention:
Oral tolebrutinib 60 mg dagligt i 48 uger og 120 mg/dag i 96 uger (kohorte A) og tolebrutinib 120 mg/dag i 96 uger (kohorte B), med valgfri langtidsforlængelse og opfølgning.
Studievarighed:
5 år
Deltagervarighed:
144 uger (kohorte A) og 96 uger (kohorte B) for primære og sekundære resultater, med valgfri langsigtet forlængelse og opfølgning.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
- INKLUSIONSKRITERIER:
For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende kriterier:
Tolebrutinib Cohort Inklusionskriterier
- Kan give informeret samtykke
- Vilje til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
- Mand eller kvinde, der er over eller lig med 18 år
- Diagnosticeret med dissemineret sklerose i henhold til 2017-revisionen af McDonalds diagnostiske kriterier, uden ny læsionsdannelse ved sammenligning af baseline MR-scanning med en historisk MR-scanning mindst 6 måneder før
- På anti-CD20 antistofbehandling i mindst 6 måneder, med den seneste dosis højst 6 måneder før optagelse.
- Villig til at give afkald på yderligere anti-CD20 antistofbehandling i hele undersøgelsens varighed
Fuldt vaccineret mod SARS-CoV-2 på dag 0. I skrivende stund er Fuldt vaccineret defineret som:
- To uger ude fra den anden dosis af en to-dosis vaccineserie (Moderna, Pfizer-BioNTech); eller
- To uger ude fra en enkeltdosisvaccine (Johnson & Johnson/Janssen)
- Bemærk: Hvis retningslinjerne ændres, vil vi ændre disse inklusionskriterier i overensstemmelse hermed
- Har en tidligere 7-tesla MR-scanning, ikke mere end 1 år før tilmelding, som viser mindst en hvid substans læsion med en paramagnetisk rand
- For kvinder med reproduktionspotentiale: accepterer at bruge højeffektiv prævention i mindst 1 måned før dosering og at bruge en sådan metode under undersøgelsesdeltagelsen og i yderligere 12 uger efter afslutningen af tolebrutinib-administrationen
- For mænd med reproduktionspotentiale: accepterer at bruge kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med partneren; accepterer ikke at donere sæd fra inklusionen op til 12 uger efter sidste dosis
- QuantiFERON-TB Guld negativ; hudtest (f.eks. tuberkulin hudtest) vil være tilladt, hvis blodprøver ikke er tilgængelige, eller blodprøveresultatet er ubestemmeligt
- Indvilliger i at overholde livsstilsovervejelser i hele studietiden
- Indvilliger i ikke at deltage i nogen anden interventionsundersøgelse, mens du deltager i denne protokol
Inklusionskriterier for kontrolkohorte:
- Kan give informeret samtykke
- Vilje til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
- Mand eller kvinde, der er over eller lig med 18 år
- Diagnosticeret med dissemineret sklerose i henhold til 2017-revisionen af McDonalds diagnostiske kriterier, uden ny læsionsdannelse ved sammenligning af baseline MR-scanning med en historisk MR-scanning mindst 6 måneder før
- På anti-CD20 antistofbehandling i mindst 6 måneder, med den seneste dosis højst 6 måneder før optagelse. (Deltagere i denne kohorte bør forblive på deres baseline anti-CD20-behandling mindst gennem uge 48.)
- Har en tidligere 7-tesla MR-scanning, ikke mere end 1 år før tilmelding, som viser mindst en hvid substans læsion med en paramagnetisk rand
- For kvinder med reproduktionspotentiale: accepterer at bruge højeffektiv prævention under undersøgelsesdeltagelsen
- Indvilliger i ikke at deltage i nogen anden interventionsundersøgelse, mens du deltager i denne protokol
EXKLUSIONSKRITERIER:
En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:
Tolebrutinib-kohorteeksklusionskriterier
- Graviditet eller amning
- MS-tilbagefald i de 6 måneder før dosering
- Febersygdom inden for 4 uger før dosering, eller vedvarende kronisk eller aktiv infektion, der kræver behandling med systemiske antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
- Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anden undersøgelsesintervention inden for 3 måneder før baseline
- Kontraindikationer for 7-tesla MR
Tilstedeværelse af screeninglaboratorie- eller EKG-værdier uden for normale grænser, som efter PI eller MAI's vurdering anses for at være klinisk signifikante, herunder men ikke begrænset til:
- Tilstedeværelse af leverskade defineret som underliggende hepatobiliær sygdom eller screening af alaninaminotransferase (ALT) mere end 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
- Ved screening positiv for hepatitis B overfladeantigen og/eller hepatitis B kerneantistof og/eller positiv for hepatitis C antistof
Enhver af følgende:
- Blødningsforstyrrelse eller kendt blodpladedysfunktion på et hvilket som helst tidspunkt før det første screeningsbesøg
- Blodpladetal mindre end 150.000/mikroL ved screeningsbesøget
- Lymfocyttal mindre end 1000 celler/dL ved screeningsbesøget
- Er HIV-positiv
- Har modtaget nogen levende (svækket) vaccine (herunder men ikke begrænset til skoldkopper, oral polio og nasal influenza) inden for 2 måneder før dosering
Har modtaget nogen af følgende medicin/behandlinger inden for den angivne tidsramme før baseline-vurdering:
- Medicin: Systemiske kortikosteroider, adrenokortikotropt hormon; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 1 måned før baseline MR-scanning
- Medicin: Dimethylfumarat; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 6 måneder før dosering
- Medicin: Intravenøst immunoglobulin, fingolimod, natalizumab; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 6 måneder før dosering
- Medicin: Teriflunomid; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 2 år før dosering eller 1 måned før dosering
hvis deltageren gennemgår en accelereret eliminationsprocedure og har dokumenteret teriflunomid plasmaniveau under 0,02 mg/L
før dosering
- Medicin: Mildt til moderat immunsuppressiv/kemoterapeutisk medicin såsom azathioprin og methotrexat; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 6 måneder før dosering
- Medicin: Meget immunsuppressiv/kemoterapeutisk medicin: mitoxantron op til 120 mg/m2 kropsoverfladeareal, cyclophosphamid, cladribin; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 2 år før dosering
- Medicin: Alemtuzumab; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 4 år før dosering
- Medicin: Lymfoid bestråling, knoglemarvstransplantation, mitoxantron (med tegn på kardiotoksicitet efter behandling eller kumulativ livstidsdosis >120 mg/m2), andre stærkt immunsuppressive behandlinger med meget langvarige virkninger; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: Når som helst
- Medicin: Enhver BTK-hæmmer; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: Når som helst
- Modtager potente og moderate inducere og hæmmere af cytochrom P450 3A (CYP3A) eller potente hæmmere af CYP2C8 leverenzymer.
Modtager antikoagulantia/blodpladehæmmende behandlinger, herunder:
- Acetylsalicylsyre (aspirin); halveringstid elimination: Moderlægemiddel: Plasmakoncentration: 15 til 20 minutter; Salicylater (dosisafhængig): 3 timer ved lavere doser (300 til 600 mg), 5 til 6 timer (efter 1 g), 10 timer med højere doser
- Blodpladehæmmende lægemidler (f.eks. clopidogrel); halveringstid: 6 timer
- Warfarin (vitamin K-antagonist); halveringstid: 20-60 timer
- Heparin, herunder lavmolekylært heparin (antithrombinmidler); halveringstid: 60-90 minutter
- Dabigatran (direkte thrombinhæmmer); halveringstid: 12-17 timer
- Apixaban (IV-halveringstid: ca. 5 timer, oral halveringstid: ca. 12 timer), edoxaban (halveringstid: 10-14 timer), rivaroxaban (halveringstid: 5-9 eller 11-13 timer hos yngre eller henholdsvis ældre personer (direkte faktor Xa-hæmmere)
Bemærk: Alle ovennævnte lægemidler skal stoppes mindst 5 halveringstider før administration af undersøgelseslægemidlet undtagen aspirin, som skal stoppes mindst 8 dage før.
Har en historie eller tilstedeværelse af betydelig anden samtidig sygdom, som ifølge PI eller MAI's vurdering ville påvirke deltagelse i denne undersøgelse negativt; eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, klinisk signifikant kardiovaskulær, renal, hepatisk eller metabolisk
sygdom.
- Akut leversygdom, skrumpelever, kronisk leversygdom (medmindre den anses for stabil i >6 måneder)
- Har ubehandlet hepatitis C
- Har kronisk hepatitis B, medmindre stabil på oral suppression og/eller efterfulgt af en lokal hepatolog for at overvåge for reaktivering
- Har aktiv alkoholmisbrugsforstyrrelse
- Har et alkoholindtag på mere end 2 drinks om dagen for mænd og mere end 1 drink om dagen for kvinder (1 drink = ca. 14 gram alkohol = 350 ml øl = 140 ml vin = 40 ml spiritus)
- Har aspartat transaminase (AST) eller alanin transaminase (ALT) niveauer større end 1,5x ULN
- Har et samlet bilirubinniveau større end 1,5x ULN, medmindre det skyldes Gilberts eller ikke-leverrelateret lidelse
- Har et alkalisk fosfataseniveau større end 2x ULN, medmindre det er forårsaget af ikke-leverrelateret lidelse eller forklaret med en stabil kronisk leversygdom
- Ved baseline, forhøjet transferrinmætning (>50% hos mænd og >40% hos kvinder) og/eller med forhøjede ferritinniveauer >500 mikrogram/L.
- Uvillig til at tillade, at kodede prøver behandles offsite
- Uvillig til at få kodede prøver og/eller data gemt eller brugt i andre undersøgelser.
Ekskluderingskriterier for kontrolkohorte:
- Graviditet eller amning
- MS-tilbagefald i de 6 måneder forud for baseline
- Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anden undersøgelsesintervention inden for 3 måneder før baseline
- Kontraindikationer for 7-tesla MR
Har modtaget nogen af følgende medicin/behandlinger inden for den angivne tidsramme før baseline-vurdering:
- Medicin: Systemiske kortikosteroider, adrenokortikotropt hormon; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 1 måned før baseline MR-scanning
- Medicin: Dimethylfumarat; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 6 måneder før dosering
- Medicin: Intravenøst immunoglobulin, fingolimod, natalizumab; Udelukkende, hvis det bruges/anvendes inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 2 år før dosering eller 1 måned før dosering, hvis deltageren gennemgår en accelereret eliminationsprocedure og har dokumenteret
teriflunomid plasmaniveau under 0,02 mg/L før dosering
- Medicin: Mildt til moderat immunsuppressiv/kemoterapeutisk medicin såsom azathioprin og methotrexat; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 6 måneder før dosering
- Medicin: Meget immunsuppressiv/kemoterapeutisk medicin: mitoxantron op til 120 mg/m2 kropsoverfladeareal, cyclophosphamid, cladribin; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: 2 år før dosering
- Medicin: Lymfoid bestråling, knoglemarvstransplantation, mitoxantron (med tegn på kardiotoksicitet efter behandling eller kumulativ livstidsdosis >120 mg/m2), andre stærkt immunsuppressive behandlinger med meget langvarige virkninger; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: Når som helst
- Medicin: Enhver BTK-hæmmer; Udelukkende ved brug/brugt inden for den påkrævede udvaskningsperiode: Når som helst
Har en historie eller tilstedeværelse af betydelig anden samtidig sygdom, som ifølge PI eller MAI's vurdering ville påvirke deltagelse i denne undersøgelse negativt; eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, klinisk signifikant kardiovaskulær, renal, hepatisk eller metabolisk
sygdom.
- Uvillig til at tillade, at kodede prøver behandles offsite
- Uvillig til at få kodede prøver og/eller data gemt eller brugt i andre undersøgelser
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Tolebrutinib (Kohorte A)
Tolebrutinib 60 mg/dag i 48 uger, Tolebrutinib 120 mg/dag i 96 uger
|
60 mg oralt
120 mg oralt
|
|
Eksperimentel: Tolebrutinib (kohorte B)
Tolebrutinib 120 mg dagligt
|
120 mg oralt
|
|
Eksperimentel: tolebrutinib (indledende kohorte)
Tolebrutinib 60 mg dagligt
|
60 mg oralt
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forsvinden af paramagnetiske randlæsioner efter 48 uger af 60 mg tolebrutinib.
Tidsramme: 48 uger
|
Paramagnetiske rande indikerer tilstedeværelsen af inflammation og igangværende demyelinisering og aksonal transektion ved læsionskanten.
De undersøgte læsioner var til stede i mindst 6 måneder.
Resultaterne repræsenterer antallet af deltagere, hvor mindst den paramagnetiske rand er forsvundet i mindst 1 læsion ved slutningen af 48 uger med tolebrutinib 60 mg.
|
48 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhed og tolerabilitet af Tolebrutinib.
Tidsramme: hvert patientbesøg
|
For at vurdere sikkerhed og tolerabilitet af 96 ugers tolebrutinib 60 mg (initial kohorte) eller 48 ugers behandling med tolebrutinib 60 mg og 96 ugers behandling med tolebrutinib 120 mg (kohorte A), alt efter anti-CD20-antistof.
|
hvert patientbesøg
|
|
Reparation af kronisk betændte hvidstoflæsioner
Tidsramme: baseline vs. 96 uger
|
At vurdere den mulige reparation af kronisk betændte hvide stoflæsioner, hvor betændelse ved læsionskanten er blevet moduleret af tolebrutinib.
En reduktion af T1-afslapningstiden ville være kompatibel med læsionsreparation.
En reduktion i læsionsstørrelse kunne indikere læsionsreparation.
|
baseline vs. 96 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Daniel S Reich, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publikationer og nyttige links
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 210010
- 21-N-0010
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- CSR
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .