Le tolébrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton pénétrant dans le cerveau, pour la modulation des lésions de la substance blanche chroniquement enflammées dans la sclérose en plaques

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Pour être admissible à participer à cette étude, une personne doit répondre à tous les critères suivants :

Critères d'inclusion de la cohorte tolébrutinib

1. Capable de fournir un consentement éclairé
2. Volonté de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude
3. Homme ou femme, âgé de plus ou égal à 18 ans
4. Diagnostiqué avec la sclérose en plaques selon la révision 2017 des critères de diagnostic de McDonald, sans formation de nouvelle lésion par comparaison de l'IRM de base avec une IRM historique au moins 6 mois avant
5. Sous traitement par anticorps anti-CD20 pendant au moins 6 mois, avec la dose la plus récente au plus 6 mois avant l'inscription.
6. Disposé à renoncer à un traitement supplémentaire par anticorps anti-CD20 pendant la durée de l'étude

7. Entièrement vacciné contre le SRAS-CoV-2 au jour 0. Au moment d'écrire ces lignes, entièrement vacciné est défini comme :

   • Deux semaines avant la deuxième dose d'une série de vaccins à deux doses (Moderna, Pfizer-BioNTech) ; ou
   • Deux semaines d'absence d'un vaccin à dose unique (Johnson & Johnson/Janssen)
   • Remarque : Si les directives devaient changer, nous modifierons ces critères d'inclusion en conséquence.
8. A une IRM antérieure de 7 tesla, pas plus d'un an avant l'inscription, démontrant au moins une lésion de la substance blanche avec un bord paramagnétique
9. Pour les femmes en âge de procréer : accepte d'utiliser une contraception hautement efficace pendant au moins 1 mois avant l'administration et d'utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant 12 semaines supplémentaires après la fin de l'administration du tolébrutinib
10. Pour les hommes en âge de procréer : accepte d'utiliser des préservatifs ou d'autres méthodes pour assurer une contraception efficace avec son partenaire ; s'engage à ne pas donner de sperme à partir de l'inclusion jusqu'à 12 semaines après la dernière dose
11. QuantiFERON-TB Or négatif ; les tests cutanés (par exemple, test cutané à la tuberculine) seront autorisés si les tests sanguins ne sont pas disponibles ou si le résultat du test sanguin est indéterminé
12. Accepte d'adhérer aux considérations sur le mode de vie pendant toute la durée de l'étude
13. Accepte de ne participer à aucune autre étude interventionnelle tout en participant à ce protocole

Critères d'inclusion de la cohorte de contrôle :

1. Capable de fournir un consentement éclairé
2. Volonté de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude
3. Homme ou femme, âgé de plus ou égal à 18 ans
4. Diagnostiqué avec la sclérose en plaques selon la révision 2017 des critères de diagnostic de McDonald, sans formation de nouvelle lésion par comparaison de l'IRM de base avec une IRM historique au moins 6 mois avant
5. Sous traitement par anticorps anti-CD20 pendant au moins 6 mois, avec la dose la plus récente au plus 6 mois avant l'inscription. (Les participants de cette cohorte doivent continuer à suivre leur traitement anti-CD20 de base au moins jusqu'à la semaine 48.)
6. A une IRM antérieure de 7 tesla, pas plus d'un an avant l'inscription, démontrant au moins une lésion de la substance blanche avec un bord paramagnétique
7. Pour les femmes en âge de procréer : accepte d'utiliser une contraception hautement efficace pendant la participation à l'étude
8. Accepte de ne participer à aucune autre étude interventionnelle tout en participant à ce protocole

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Une personne qui répond à l'un des critères suivants sera exclue de la participation à cette étude :

Critères d'exclusion de la cohorte tolébrutinib

1. Grossesse ou allaitement
2. Rechute de SEP dans les 6 mois précédant l'administration
3. Maladie fébrile dans les 4 semaines précédant l'administration, ou infection chronique ou active persistante nécessitant un traitement par des antibiotiques systémiques, des antiviraux ou des antifongiques.
4. Traitement avec un autre médicament expérimental ou une autre intervention expérimentale dans les 3 mois précédant la ligne de base
5. Contre-indications à l'IRM 7 teslas

6. Présence de toute valeur de laboratoire de dépistage ou d'ECG en dehors des limites normales qui sont considérées comme cliniquement significatives par le PI ou le MAI, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Présence d'une atteinte hépatique définie comme une maladie hépatobiliaire sous-jacente ou un dépistage de l'alanine aminotransférase (ALT) supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
   2. Lors du dépistage, positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou l'anticorps de base de l'hépatite B et/ou positif pour l'anticorps de l'hépatite C

   3. L'un des éléments suivants :

      • Trouble hémorragique ou dysfonctionnement plaquettaire connu à tout moment avant la première visite de dépistage
      • Numération plaquettaire inférieure à 150 000/microL lors de la visite de dépistage
   4. Nombre de lymphocytes inférieur à 1 000 cellules/dL lors de la visite de dépistage
7. est séropositif
8. A reçu un vaccin vivant (atténué) (y compris, mais sans s'y limiter, le varicelle-zona, la poliomyélite orale et la grippe nasale) dans les 2 mois précédant l'administration

9. A reçu l'un des médicaments/traitements suivants dans le délai spécifié avant l'évaluation de base :

   • Médicament : corticostéroïdes systémiques, hormone adrénocorticotrope ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 1 mois avant l'examen IRM de référence
   • Médicament : fumarate de diméthyle ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 6 mois avant l'administration
   • Médicament : Immunoglobuline intraveineuse, fingolimod, natalizumab ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 6 mois avant l'administration
   • Médicament : Tériflunomide ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 2 ans avant l'administration ou 1 mois avant l'administration

   si le participant subit une procédure d'élimination accélérée et a documenté un taux plasmatique de tériflunomide inférieur à 0,02 mg/L

   avant le dosage

   • Médicaments : Médicaments immunosuppresseurs/chimiothérapeutiques légers à modérés tels que l'azathioprine et le méthotrexate ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 6 mois avant l'administration
   • Médicaments : Médicaments hautement immunosuppresseurs/chimiothérapeutiques : mitoxantrone jusqu'à 120 mg/m2 de surface corporelle, cyclophosphamide, cladribine ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 2 ans avant l'administration
   • Médicament : Alemtuzumab ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 4 ans avant l'administration
   • Médicaments : irradiation lymphoïde, greffe de moelle osseuse, mitoxantrone (avec des signes de cardiotoxicité après le traitement ou une dose à vie cumulée > 120 mg/m2), autres traitements fortement immunosuppresseurs avec des effets à très long terme ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de lessivage requise : à tout moment
   • Médicament : Tout inhibiteur de la BTK ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de lessivage requise : à tout moment
10. reçoit des inducteurs et inhibiteurs puissants et modérés du cytochrome P450 3A (CYP3A) ou des inhibiteurs puissants des enzymes hépatiques CYP2C8.

11. reçoit des traitements anticoagulants/antiplaquettaires, notamment :

    1. Acide acétylsalicylique (aspirine); demi-vie d'élimination : Médicament mère : Concentration plasmatique : 15 à 20 minutes ; Salicylates (dose dépendante) : 3 heures aux doses plus faibles (300 à 600 mg), 5 à 6 heures (après 1 g), 10 heures aux doses plus élevées
    2. Médicaments antiplaquettaires (p. ex., clopidogrel); demi-vie : 6 heures
    3. Warfarine (antagoniste de la vitamine K); demi-vie : 20-60 heures
    4. Héparine, y compris héparine de bas poids moléculaire (agents antithrombine); demi-vie : 60-90 minutes
    5. Dabigatran (inhibiteur direct de la thrombine); demi-vie : 12-17 heures
    6. Apixaban (demi-vie IV : environ 5 heures, demi-vie orale : environ 12 heures), edoxaban (demi-vie : 10-14 heures), rivaroxaban (demi-vie : 5-9 ou 11-13 heures chez les sujets jeunes ou personnes âgées, respectivement) (inhibiteurs directs du facteur Xa)

    Remarque : Tous les médicaments ci-dessus doivent être arrêtés au moins 5 demi-vies avant l'administration du médicament à l'étude, à l'exception de l'aspirine, qui doit être arrêtée au moins 8 jours avant.

12. A des antécédents ou la présence d'une autre maladie concomitante importante qui, selon le jugement du PI ou du MAI, aurait une incidence négative sur la participation à cette étude ; les exemples incluent, mais sans s'y limiter, les troubles cardiovasculaires, rénaux, hépatiques ou métaboliques cliniquement significatifs

    maladie.

    • Maladie hépatique aiguë, cirrhose, maladie hépatique chronique (sauf si elle est considérée comme stable pendant > 6 mois)
    • A une hépatite C non traitée
    • A une hépatite B chronique à moins qu'elle ne soit stable sous suppression orale et/ou suivie par un hépatologue local pour surveiller la réactivation
    • A un trouble de consommation active d'alcool
    • A une consommation d'alcool supérieure à 2 verres par jour pour les hommes et supérieure à 1 verre par jour pour les femmes (1 verre = environ 14 grammes d'alcool = 350 ml de bière = 140 ml de vin = 40 ml de spiritueux)
    • A des taux d'aspartate transaminase (AST) ou d'alanine transaminase (ALT) supérieurs à 1,5 x LSN
    • A un taux de bilirubine totale supérieur à 1,5 x LSN, sauf en raison d'un trouble de Gilbert ou d'un trouble non lié au foie
    • A un taux de phosphatase alcaline supérieur à 2x LSN, sauf s'il est causé par un trouble non lié au foie ou expliqué par un trouble hépatique chronique stable
    • Au départ, saturation élevée de la transferrine (> 50 % chez les hommes et > 40 % chez les femmes) et/ou taux de ferritine élevés > 500 microgrammes/L.
13. Ne veut pas permettre que les échantillons codés soient traités hors site
14. Refus d'avoir des échantillons codés et/ou des données enregistrées ou utilisées dans d'autres études.

Critères d'exclusion de la cohorte de contrôle :

1. Grossesse ou allaitement
2. Rechute de SEP au cours des 6 mois précédant la consultation de référence
3. Traitement avec un autre médicament expérimental ou une autre intervention expérimentale dans les 3 mois précédant la ligne de base
4. Contre-indications à l'IRM 7 teslas

5. A reçu l'un des médicaments/traitements suivants dans le délai spécifié avant l'évaluation de base :

   • Médicament : corticostéroïdes systémiques, hormone adrénocorticotrope ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 1 mois avant l'examen IRM de référence
   • Médicament : fumarate de diméthyle ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 6 mois avant l'administration
   • Médicament : Immunoglobuline intraveineuse, fingolimod, natalizumab ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 2 ans avant l'administration ou 1 mois avant l'administration si le participant subit une procédure d'élimination accélérée et a documenté

   taux plasmatique de tériflunomide inférieur à 0,02 mg/L avant l'administration

   • Médicaments : Médicaments immunosuppresseurs/chimiothérapeutiques légers à modérés tels que l'azathioprine et le méthotrexate ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 6 mois avant l'administration
   • Médicaments : Médicaments hautement immunosuppresseurs/chimiothérapeutiques : mitoxantrone jusqu'à 120 mg/m2 de surface corporelle, cyclophosphamide, cladribine ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de sevrage requise : 2 ans avant l'administration
   • Médicaments : irradiation lymphoïde, greffe de moelle osseuse, mitoxantrone (avec des signes de cardiotoxicité après le traitement ou une dose à vie cumulée > 120 mg/m2), autres traitements fortement immunosuppresseurs avec des effets à très long terme ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de lessivage requise : à tout moment
   • Médicament : Tout inhibiteur de la BTK ; Exclusif si utilisé/utilisé pendant la période de lessivage requise : à tout moment

6. A des antécédents ou la présence d'une autre maladie concomitante importante qui, selon le jugement du PI ou du MAI, aurait une incidence négative sur la participation à cette étude ; les exemples incluent, mais sans s'y limiter, les troubles cardiovasculaires, rénaux, hépatiques ou métaboliques cliniquement significatifs

   maladie.

7. Ne veut pas permettre que les échantillons codés soient traités hors site
8. Refus d'avoir des échantillons codés et / ou des données enregistrées ou utilisées dans d'autres études