다발성 경화증에서 만성 염증 백질 병변의 조절을 위한 뇌 침투성 브루톤 티로신 키나제 억제제인 ​​톨레브루티닙

• 포함 기준:

이 연구에 참여할 자격이 있으려면 개인은 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.

톨레브루티닙 코호트 포함 기준

1. 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있음
2. 연구 기간 동안 모든 연구 절차 및 가용성을 준수하려는 의지
3. 18세 이상의 남성 또는 여성
4. 2017년 맥도날드 진단 기준 개정판에 따라 다발성 경화증으로 진단되었으며 기준선 MRI 스캔과 최소 6개월 이전의 과거 MRI 스캔을 비교하여 새로운 병변 형성이 없음
5. 최소 6개월 동안 항-CD20 항체 치료를 받고 있으며 가장 최근 용량은 등록하기 최대 6개월 전에 투여합니다.
6. 연구 기간 동안 추가 항-CD20 항체 치료를 포기할 의향이 있음

7. 0일까지 SARS-CoV-2 백신을 완전히 접종했습니다.

   • 2회 접종 시리즈(Moderna, Pfizer-BioNTech)의 2차 접종 2주 후; 또는
   • 단일 용량 백신 접종 2주 전(Johnson & Johnson/Janssen)
   • 참고: 가이드라인이 변경되면 이에 따라 이러한 포함 기준을 수정할 것입니다.
8. 등록 전 1년 이내에 이전 7테슬라 MRI 스캔을 받았고 상자성 테두리가 있는 백질 병변이 ​​하나 이상 있음을 보여줍니다.
9. 가임 여성의 경우: 투약 전 최소 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하고 연구 참여 기간 동안 그리고 톨레브루티닙 투여 종료 후 추가 12주 동안 이러한 방법을 사용하는 데 동의합니다.
10. 가임 남성의 경우: 파트너와의 효과적인 피임을 보장하기 위해 콘돔 또는 기타 방법을 사용하는 데 동의합니다. 마지막 투여 후 최대 12주 동안 포함된 정자를 기증하지 않는 데 동의합니다.
11. QuantiFERON-TB 금 음성; 혈액 검사가 불가능하거나 혈액 검사 결과가 불확실한 경우 피부 검사(예: 투베르쿨린 피부 검사)가 허용됩니다.
12. 연구 기간 동안 라이프스타일 고려 사항을 준수하는 데 동의합니다.
13. 이 프로토콜에 참여하는 동안 다른 중재 연구에 참여하지 않는 데 동의합니다.

대조군 포함 기준:

1. 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있음
2. 연구 기간 동안 모든 연구 절차 및 가용성을 준수하려는 의지
3. 18세 이상의 남성 또는 여성
4. 2017년 맥도날드 진단 기준 개정판에 따라 다발성 경화증으로 진단되었으며 기준선 MRI 스캔과 최소 6개월 이전의 과거 MRI 스캔을 비교하여 새로운 병변 형성이 없음
5. 최소 6개월 동안 항-CD20 항체 치료를 받고 있으며 가장 최근 용량은 등록하기 최대 6개월 전에 투여합니다. (이 코호트의 참가자는 적어도 48주까지 기본 항-CD20 치료를 유지해야 합니다.)
6. 등록 전 1년 이내에 이전 7테슬라 MRI 스캔을 받았고 상자성 테두리가 있는 백질 병변이 ​​하나 이상 있음을 보여줍니다.
7. 가임 여성의 경우: 연구 참여 기간 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의합니다.
8. 이 프로토콜에 참여하는 동안 다른 중재 연구에 참여하지 않는 데 동의합니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나를 충족하는 개인은 본 연구 참여에서 제외됩니다.

Tolebrutinib 코호트 제외 기준

1. 임신 또는 수유
2. 투여 전 6개월 내에 MS 재발
3. 투약 전 4주 이내의 열병 또는 전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제로 치료를 요하는 지속적인 만성 또는 활동성 감염.
4. 기준선 이전 3개월 이내에 다른 연구 약물 또는 기타 연구 개입으로 치료
5. 7 테슬라 MRI에 대한 금기 사항

6. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 PI 또는 MAI의 판단에서 임상적으로 중요하다고 간주되는 정상 한계를 벗어난 선별 검사실 또는 ECG 값의 존재:

   1. 기저 간담도 질환으로 정의되는 간 손상의 존재 또는 정상 상한치(ULN)의 1.5배 이상의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 스크리닝
   2. 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원 및/또는 B형 간염 코어 항체 양성 및/또는 C형 간염 항체 양성

   3. 다음 중 하나:

      • 첫 번째 스크리닝 방문 전 언제든지 출혈 장애 또는 알려진 혈소판 기능 장애
      • 스크리닝 방문 시 혈소판 수가 150,000/microL 미만
   4. 스크리닝 방문 시 림프구 수가 1000개 세포/dL 미만
7. HIV 양성
8. 투약 전 2개월 이내에 모든 생(약독화) 백신(수두 대상포진, 구강 소아마비 및 비강 인플루엔자를 포함하되 이에 국한되지 않음)을 접종받았습니다.

9. 기준선 평가 전에 지정된 기간 내에 다음과 같은 약물/치료를 받았습니다.

   • 약물: 전신 코르티코스테로이드, 부신피질자극호르몬; 사용 시 제외/필수 휴약 기간 내 사용: 기준선 MRI 스캔 1개월 전
   • 약물: 디메틸 푸마레이트; 사용/휴약기간 내 사용시 제외 : 투약 6개월 전
   • 약물: 정맥 면역글로불린, 핑골리모드, 나탈리주맙; 사용/휴약기간 내 사용시 제외 : 투약 6개월 전
   • 약물: 테리플루노마이드; 휴약기간 내 사용/사용시 제외 : 투약 2년 전 또는 투약 1개월 전

   참가자가 가속 제거 절차를 거치고 테리플루노마이드 혈장 수치가 0.02mg/L 미만으로 기록된 경우

   투약하기 전에

   • 약물: 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 같은 약하거나 중간 정도의 면역억제/화학요법 약물; 사용/휴약기간 내 사용시 제외 : 투약 6개월 전
   • 약물: 고도의 면역억제/화학요법 약물: 체표면적 최대 120mg/m2의 미톡산트론, 시클로포스파미드, 클라드리빈; 사용 시 제외/필요한 휴약기간 내 사용: 투약 2년 전
   • 약물: 알렘투주맙; 사용 시 제외/필요한 휴약 기간 내 사용: 투약 4년 전
   • 약물: 림프계 방사선 조사, 골수 이식, 미톡산트론(치료 후 심장독성의 증거가 있거나 평생 누적 투여량이 >120mg/m2), 기타 매우 오래 지속되는 효과가 있는 강력한 면역억제 치료; 필수 휴약 기간 내 사용/사용 시 제외: 상시
   • 약물: 모든 BTK 억제제; 필수 휴약 기간 내 사용/사용 시 제외: 상시
10. 시토크롬 P450 3A(CYP3A)의 강력하고 중간 정도의 유도제 및 억제제 또는 CYP2C8 간 효소의 강력한 억제제를 받고 있습니다.

11. 다음을 포함한 항응고제/항혈소판 요법을 받고 있습니다.

    1. 아세틸살리실산(아스피린); 반감기 제거: 모약: 혈장 농도: 15~20분; 살리실산염(용량 의존적): 저용량(300~600mg)에서 3시간, 5~6시간(1g 후), 고용량에서 10시간
    2. 항혈소판제(예: 클로피도그렐); 반감기: 6시간
    3. 와파린(비타민 K 길항제); 반감기: 20~60시간
    4. 저분자량 ​​헤파린을 포함하는 헤파린(항트롬빈제); 반감기: 60-90분
    5. Dabigatran(직접 트롬빈 억제제); 반감기: 12-17시간
    6. Apixaban(IV 반감기: 약 5시간, 경구 반감기: 약 12시간), edoxaban(반감기: 10-14시간), rivaroxaban(반감기: 5-9 또는 11-13시간 노인 개인) (직접 인자 Xa 억제제)

    참고: 위의 모든 약물은 적어도 8일 전에 중단해야 하는 아스피린을 제외하고 연구 약물 투여 전 최소 5 반감기 전에 중단해야 합니다.

12. PI 또는 MAI의 판단에 따라 본 연구 참여에 불리한 영향을 미칠 수 있는 중요한 기타 수반되는 질병의 병력 또는 존재가 있습니다. 예를 들면 임상적으로 유의한 심혈관, 신장, 간 또는 대사를 포함하지만 이에 국한되지는 않습니다.

    질병.

    • 급성 간질환, 간경변증, 만성 간질환(>6개월 동안 안정한 것으로 간주되지 않는 한)
    • C형 간염을 치료하지 않은 경우
    • 만성 B형 간염 보유자
    • 활성 알코올 사용 장애가 있음
    • 남성의 경우 하루 2잔 이상, 여성의 경우 하루 1잔 이상의 알코올 섭취가 있음(1잔 = 약 14g의 알코올 = 350ml 맥주 = 140mL 와인 = 40mL의 증류주)
    • 아스파르트산 트랜스아미나제(AST) 또는 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 수치가 ULN의 1.5배 이상
    • Gilbert s 또는 비 간 관련 장애로 인한 것이 아닌 한 총 빌리루빈 수치가 ULN의 1.5배 이상입니다.
    • 간과 관련되지 않은 장애로 인해 발생하거나 안정적인 만성 간 장애로 설명되지 않는 한 알칼리성 포스파타제 수치가 ULN의 2배를 초과합니다.
    • 베이스라인에서 트랜스페린 포화도 상승(남성의 경우 >50%, 여성의 경우 >40%) 및/또는 페리틴 수치 >500마이크로그램/L의 상승.
13. 코딩된 샘플이 외부에서 처리되는 것을 허용하지 않음
14. 코딩된 샘플 및/또는 데이터를 저장하거나 다른 연구에 사용하는 것을 꺼립니다.

제어 코호트 제외 기준:

1. 임신 또는 수유
2. 기준선 이전 6개월의 MS 재발
3. 기준선 이전 3개월 이내에 다른 연구 약물 또는 기타 연구 개입으로 치료
4. 7 테슬라 MRI에 대한 금기 사항

5. 기준선 평가 전에 지정된 기간 내에 다음과 같은 약물/치료를 받았습니다.

   • 약물: 전신 코르티코스테로이드, 부신피질자극호르몬; 사용 시 제외/필수 휴약 기간 내 사용: 기준선 MRI 스캔 1개월 전
   • 약물: 디메틸 푸마레이트; 사용/휴약기간 내 사용시 제외 : 투약 6개월 전
   • 약물: 정맥 면역글로불린, 핑골리모드, 나탈리주맙; 필요한 휴약 기간 내에 사용/사용하는 경우 제외: 투약 2년 전 또는 참가자가 가속 제거 절차를 거치고 문서화한 경우 투약 1개월 전

   투약 전 0.02mg/L 미만의 테리플루노마이드 혈장 수치

   • 약물: 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 같은 약하거나 중간 정도의 면역억제/화학요법 약물; 사용/휴약기간 내 사용시 제외 : 투약 6개월 전
   • 약물: 고도의 면역억제/화학요법 약물: 체표면적 최대 120mg/m2의 미톡산트론, 시클로포스파미드, 클라드리빈; 사용 시 제외/필요한 휴약기간 내 사용: 투약 2년 전
   • 약물: 림프계 방사선 조사, 골수 이식, 미톡산트론(치료 후 심장독성의 증거가 있거나 평생 누적 투여량이 >120mg/m2), 기타 매우 오래 지속되는 효과가 있는 강력한 면역억제 치료; 필수 휴약 기간 내 사용/사용 시 제외: 상시
   • 약물: 모든 BTK 억제제; 필수 휴약 기간 내 사용/사용 시 제외: 상시

6. PI 또는 MAI의 판단에 따라 본 연구 참여에 불리한 영향을 미칠 수 있는 중요한 기타 수반되는 질병의 병력 또는 존재가 있습니다. 예를 들면 임상적으로 유의한 심혈관, 신장, 간 또는 대사를 포함하지만 이에 국한되지는 않습니다.

   질병.

7. 코딩된 샘플이 외부에서 처리되는 것을 허용하지 않음
8. 코딩된 샘플 및/또는 데이터를 다른 연구에 저장하거나 사용하지 않으려 함