Tolebrutinib, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton penetrante nel cervello, per la modulazione delle lesioni della sostanza bianca cronicamente infiammate nella sclerosi multipla

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

Criteri di inclusione della coorte di tolebrutinib

1. In grado di fornire il consenso informato
2. Disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
3. Maschio o femmina, di età maggiore o uguale a 18 anni
4. Diagnosi di sclerosi multipla secondo la revisione del 2017 dei criteri diagnostici di McDonald, senza formazione di nuove lesioni rispetto alla scansione MRI al basale con una scansione MRI storica almeno 6 mesi prima
5. In trattamento con anticorpi anti-CD20 per almeno 6 mesi, con la dose più recente al massimo 6 mesi prima dell'arruolamento.
6. - Disponibilità a rinunciare a un ulteriore trattamento con anticorpi anti-CD20 per la durata dello studio

7. Completamente vaccinato contro SARS-CoV-2 entro il giorno 0. Al momento della stesura di questo documento, Completamente vaccinato è definito come:

   • A due settimane dalla seconda dose di una serie di vaccini a due dosi (Moderna, Pfizer-BioNTech); o
   • Due settimane dopo un vaccino monodose (Johnson & Johnson/Janssen)
   • Nota: se le linee guida dovessero cambiare, modificheremo di conseguenza questi criteri di inclusione
8. Ha una precedente scansione MRI a 7 tesla, non più di 1 anno prima dell'arruolamento, che dimostra almeno una lesione della sostanza bianca con un bordo paramagnetico
9. Per le donne con potenziale riproduttivo: accetta di utilizzare una contraccezione altamente efficace per almeno 1 mese prima della somministrazione e di utilizzare tale metodo durante la partecipazione allo studio e per ulteriori 12 settimane dopo la fine della somministrazione di tolebrutinib
10. Per i maschi in età riproduttiva: accetta di utilizzare il preservativo o altri metodi per garantire un'efficace contraccezione con il partner; accetta di non donare lo sperma dall'inclusione fino a 12 settimane dopo l'ultima dose
11. QuantiFERON-TB Oro negativo; test cutanei (ad es. test cutaneo alla tubercolina) saranno consentiti se il test del sangue non è disponibile o il risultato del test del sangue è indeterminato
12. Accetta di aderire alle Considerazioni sullo stile di vita per tutta la durata dello studio
13. Accetta di non partecipare a nessun altro studio interventistico durante la partecipazione a questo protocollo

Criteri di inclusione della coorte di controllo:

1. In grado di fornire il consenso informato
2. Disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
3. Maschio o femmina, di età maggiore o uguale a 18 anni
4. Diagnosi di sclerosi multipla secondo la revisione del 2017 dei criteri diagnostici di McDonald, senza formazione di nuove lesioni rispetto alla scansione MRI al basale con una scansione MRI storica almeno 6 mesi prima
5. In trattamento con anticorpi anti-CD20 per almeno 6 mesi, con la dose più recente al massimo 6 mesi prima dell'arruolamento. (I partecipanti a questa coorte dovrebbero mantenere il trattamento anti-CD20 di base almeno fino alla settimana 48.)
6. Ha una precedente scansione MRI a 7 tesla, non più di 1 anno prima dell'arruolamento, che dimostra almeno una lesione della sostanza bianca con un bordo paramagnetico
7. Per le donne con potenziale riproduttivo: accetta di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la partecipazione allo studio
8. Accetta di non partecipare a nessun altro studio interventistico durante la partecipazione a questo protocollo

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

Criteri di esclusione della coorte di tolebrutinib

1. Gravidanza o allattamento
2. Recidiva di SM nei 6 mesi precedenti la somministrazione
3. Malattia febbrile entro 4 settimane prima della somministrazione, o infezione cronica o attiva persistente che richieda un trattamento con antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici.
4. - Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento sperimentale entro 3 mesi prima del basale
5. Controindicazioni per la risonanza magnetica a 7 tesla

6. Presenza di qualsiasi laboratorio di screening o valori ECG al di fuori dei limiti normali che sono considerati clinicamente significativi a giudizio del PI o dell'AMI, inclusi ma non limitati a:

   1. Presenza di danno epatico definito come malattia epatobiliare sottostante o screening dell'alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   2. Allo screening, positivo all'antigene di superficie dell'epatite B e/o all'anticorpo centrale dell'epatite B e/o positivo all'anticorpo dell'epatite C

   3. Uno dei seguenti:

      • Disturbi della coagulazione o disfunzione piastrinica nota in qualsiasi momento prima della prima visita di screening
      • Conta piastrinica inferiore a 150.000/microL alla visita di screening
   4. Conta dei linfociti inferiore a 1000 cellule/dL alla visita di screening
7. È sieropositivo
8. Ha ricevuto qualsiasi vaccino vivo (attenuato) (incluso ma non limitato a varicella zoster, poliomielite orale e influenza nasale) entro 2 mesi prima della somministrazione

9. Ha ricevuto uno dei seguenti farmaci/trattamenti entro il periodo di tempo specificato prima della valutazione di base:

   • Farmaci: corticosteroidi sistemici, ormone adrenocorticotropo; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 1 mese prima della scansione MRI di riferimento
   • Farmaco: Dimetilfumarato; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 6 mesi prima della somministrazione
   • Farmaci: immunoglobulina endovenosa, fingolimod, natalizumab; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 6 mesi prima della somministrazione
   • Farmaco: Teriflunomide; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 2 anni prima della somministrazione o 1 mese prima della somministrazione

   se il partecipante viene sottoposto a una procedura di eliminazione accelerata e ha documentato un livello plasmatico di teriflunomide inferiore a 0,02 mg/L

   prima della somministrazione

   • Farmaci: farmaci immunosoppressivi/chemioterapici da lievi a moderati come azatioprina e metotrexato; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 6 mesi prima della somministrazione
   • Farmaci: farmaci altamente immunosoppressivi/chemioterapici: mitoxantrone fino a 120 mg/m2 di superficie corporea, ciclofosfamide, cladribina; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 2 anni prima della somministrazione
   • Farmaco: Alemtuzumab; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 4 anni prima della somministrazione
   • Farmaci: irradiazione linfoide, trapianto di midollo osseo, mitoxantrone (con evidenza di cardiotossicità dopo il trattamento o dose cumulativa per tutta la vita >120 mg/m2), altri trattamenti fortemente immunosoppressivi con effetti di lunga durata; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: in qualsiasi momento
   • Farmaco: qualsiasi inibitore di BTK; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: in qualsiasi momento
10. Sta ricevendo induttori e inibitori potenti e moderati del citocromo P450 3A (CYP3A) o potenti inibitori degli enzimi epatici CYP2C8.

11. Sta ricevendo terapie anticoagulanti/antipiastriniche, tra cui:

    1. Acido acetilsalicilico (aspirina); eliminazione dell'emivita: Farmaco progenitore: Concentrazione plasmatica: da 15 a 20 minuti; Salicilati (dose dipendenti): 3 ore a dosi più basse (da 300 a 600 mg), da 5 a 6 ore (dopo 1 g), 10 ore con dosi più alte
    2. Farmaci antipiastrinici (p. es., clopidogrel); emivita: 6 ore
    3. Warfarin (antagonista della vitamina K); emivita: 20-60 ore
    4. Eparina, inclusa eparina a basso peso molecolare (agenti antitrombinici); emivita: 60-90 minuti
    5. Dabigatran (inibitore diretto della trombina); emivita: 12-17 ore
    6. Apixaban (emivita endovenosa: circa 5 ore, emivita orale: circa 12 ore), edoxaban (emivita: 10-14 ore), rivaroxaban (emivita: 5-9 o 11-13 ore nei giovani o individui anziani, rispettivamente) (inibitori diretti del fattore Xa)

    Nota: tutti i suddetti farmaci devono essere interrotti almeno 5 emivite prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione dell'aspirina, che deve essere interrotta almeno 8 giorni prima.

12. Ha una storia o presenza di altre malattie concomitanti significative che, secondo il giudizio del PI o del MAI, influenzerebbero negativamente la partecipazione a questo studio; gli esempi includono, ma non sono limitati a, eventi cardiovascolari, renali, epatici o metabolici clinicamente significativi

    patologia.

    • Malattia epatica acuta, cirrosi, malattia epatica cronica (a meno che non sia considerata stabile per >6 mesi)
    • Ha l'epatite C non trattata
    • Ha l'epatite B cronica a meno che non sia stabile alla soppressione orale e/o seguita da un epatologo locale per monitorare la riattivazione
    • Ha un disturbo attivo da uso di alcol
    • Ha un'assunzione di alcol superiore a 2 drink al giorno per gli uomini e superiore a 1 drink al giorno per le donne (1 drink = circa 14 grammi di alcol = 350 ml di birra = 140 ml di vino = 40 ml di alcolici)
    • Ha livelli di aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) superiori a 1,5 volte l'ULN
    • Ha un livello di bilirubina totale superiore a 1,5 volte l'ULN a meno che non sia dovuto a sindrome di Gilbert o disturbo non correlato al fegato
    • Ha un livello di fosfatasi alcalina superiore a 2x ULN a meno che non sia causato da un disturbo non correlato al fegato o spiegato da un disturbo epatico cronico stabile
    • Al basale, elevata saturazione della transferrina (>50% nei maschi e >40% nelle femmine) e/o con livelli elevati di ferritina >500 microgrammi/L.
13. Riluttante a consentire l'elaborazione di campioni codificati fuori sede
14. Non disposto a far salvare o utilizzare in altri studi campioni codificati e/o dati.

Criteri di esclusione della coorte di controllo:

1. Gravidanza o allattamento
2. Recidiva di SM nei 6 mesi precedenti il ​​basale
3. - Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento sperimentale entro 3 mesi prima del basale
4. Controindicazioni per la risonanza magnetica a 7 tesla

5. Ha ricevuto uno dei seguenti farmaci/trattamenti entro il periodo di tempo specificato prima della valutazione di base:

   • Farmaci: corticosteroidi sistemici, ormone adrenocorticotropo; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 1 mese prima della scansione MRI di riferimento
   • Farmaco: Dimetilfumarato; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 6 mesi prima della somministrazione
   • Farmaci: immunoglobulina endovenosa, fingolimod, natalizumab; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 2 anni prima della somministrazione o 1 mese prima della somministrazione se il partecipante è sottoposto a una procedura di eliminazione accelerata e ha documentato

   livello plasmatico di teriflunomide inferiore a 0,02 mg/L prima della somministrazione

   • Farmaci: farmaci immunosoppressivi/chemioterapici da lievi a moderati come azatioprina e metotrexato; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 6 mesi prima della somministrazione
   • Farmaci: farmaci altamente immunosoppressivi/chemioterapici: mitoxantrone fino a 120 mg/m2 di superficie corporea, ciclofosfamide, cladribina; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: 2 anni prima della somministrazione
   • Farmaci: irradiazione linfoide, trapianto di midollo osseo, mitoxantrone (con evidenza di cardiotossicità dopo il trattamento o dose cumulativa per tutta la vita >120 mg/m2), altri trattamenti fortemente immunosoppressivi con effetti di lunga durata; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: in qualsiasi momento
   • Farmaco: qualsiasi inibitore di BTK; Esclusione se utilizzato/utilizzato entro il periodo di lavaggio richiesto: in qualsiasi momento

6. Ha una storia o presenza di altre malattie concomitanti significative che, secondo il giudizio del PI o del MAI, influenzerebbero negativamente la partecipazione a questo studio; gli esempi includono, ma non sono limitati a, eventi cardiovascolari, renali, epatici o metabolici clinicamente significativi

   patologia.

7. Riluttante a consentire l'elaborazione di campioni codificati fuori sede
8. Non disposto a far salvare o utilizzare in altri studi campioni codificati e/o dati