再発/難治性慢性リンパ性白血病患者を対象としたイブルチニブとベネトクラクスの臨床研究 (IMPROVE)

ベネトクラクスは、最初は単剤として 1 日 1 回（QD）経口投与され、1 日目に 20 mg から開始し、その後忍容性が良好な場合には週ごとに 400 mg まで増量します [ランプアップ期間、修正されたベネトクラクス スケジュールに従う]第 2 相および第 3 相臨床試験中] を実施し、その後も継続しました。 サイクル 12 の 1 日目に、疾患の状態、腎機能、および出血のリスクが評価されます。 CR または PR の患者では、末梢血中の微小残存病変 (MRD) がフローサイトメトリーによって評価されます。 すべてのMRD陰性被験者（PBおよびBM吸引液中のPB中のMRDレベルが10-4未満である被験者として定義される）は、サイクル12の終わりにベネトクラクスを中止する（すなわち、10-4）。 サイクル 12 28 日目)。 すべてのMRD陽性被験者（PB > 10-4のMRDレベルを有する被験者として定義される）およびイブルチニブ治療に対する禁忌のない安定した疾患を有する患者は、ベネトクラクスを継続し、CLLの標準用量420 mg QDでイブルチニブによる治療を開始する。 ベネトクラクスは許容できない毒性または疾患の進行が見られるまで、または最長2年間投与され、イブルチニブは許容できない毒性、MRD陰性が確認されるまで、または疾患の進行が確認されるまで継続されます。

MRD は、治療開始後 3 か月後から 3 か月ごとに評価されます。サイクル 12 1 日目における MRD 陰性は、PB BM 吸引液で評価されます。

臨床的疾患の進行を経験した患者は治験治療を中止し、生存状況とその後の抗がん療法について追跡調査されます。

包含基準 1. IWCLL 基準に従った治療を必要とすることが証明された CLL (Hallek et al. 2008) 2. 少なくとも 1 回の事前治療を受けた再発/難治性 CLL 患者 3. 輸血なしで適切な骨髄機能があり、以下のスクリーニングから 2 週間未満：

ａ．絶対好中球数（ANC）≧1.0×109/L（成長因子投与は許可される） b． 血小板 ≥30 x 109/L。 BM の関与による血小板減少症の場合、血小板は 20 x 109/L 以上である必要があります。 c. ヘモグロビン値 ≥8.0 g/dl 除外基準

1. CLL から悪性 NHL への転換（リヒター転換または前リンパ球性白血病）
2. 中枢神経系（CNS）の関与が知られている
3. 不十分な腎機能: CrCl <30 mL/min
4. BTKおよび/またはBCL2阻害剤による以前の治療（以前にPI3K阻害剤による治療を受けた患者が対象となります）
5. 制御不能な自己免疫性溶血性貧血または免疫性血小板減少症
6. ワルファリン、マルクマール、またはフェンプロクモンの使用が必要です（潜在的な薬物相互作用により、ワルファリンまたはフェンプロクモンへの曝露が増加します）。 ヘパリンは許容されます

7. ベネトクラクスの初回投与前の3日以内に以下のいずれかの治療、投与、または摂取（付録Gも参照）。

   1. 強力なチトクロム P450 3A (CYP3A) 阻害剤
   2. 中等度の CYP3A 阻害剤
   3. 中程度または強力な CYP3A 誘導因子
   4. PI3K阻害剤（例、PI3K阻害剤） イデラリブ）;
   5. グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品
   6. セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）
   7. スターフルーツ
8. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の既知の病歴、または B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) に感染している既知の病歴。 B型肝炎コア抗体、B型肝炎表面抗原、またはC型肝炎抗体が陽性である被験者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）結果が陰性でなければなりません。 PCR陽性者は対象外となります。

9. 以下を除く他の悪性腫瘍の病歴:

   1. -治験を目的として悪性腫瘍が治療され、治験薬の初回投与前3年以上存在する既知の活動性疾患がなく、治療医師により再発のリスクが低いと考えられた悪性腫瘍。
   2. 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子。
   3. 現在疾患の証拠がない上皮内癌が適切に治療されている。

CLL に関する最新の国際ワークショップ (IWCLL、Hallek et al. 2008) 基準は、B 細胞阻害剤で治療された患者の進行の独立した基準としてリンパ球増加症を除外する修正を加えて、CLL 患者の反応率と進行率を決定するために使用されます。受容体シグナル伝達。

一次エンドポイントの客観的奏効率（MRD陰性）および二次有効性エンドポイント（例： ORR、PR、CR、PFS）は治験責任医師の評価から導出されます。

標準基準に従って完全応答および部分応答に達した患者は、IWCLL に記載されている分子応答カテゴリーの MRD 検査を使用して調査されます。

治験薬治療の安全性と忍容性は、AE（発生率と重症度）、パフォーマンスステータス、身体検査、12誘導安静時心電図（ECG）、および臨床検査室の安全性評価によって評価されます。

臨床検査毒性および AE 毒性は、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.03 に従って等級付けされます。

バイオマーカーの評価

• 耐性のメカニズムを解明するため、治療前、治療中、治療後および/または再発時の白血病サンプルの全エクソーム配列決定。
• MRD検出のためのハイスループットシーケンス
• シグナル伝達経路の活性化を研究するための、イブルチニブ治療中の循環白血病集団の生化学的アッセイ。

統計的考察 最適な Simon の 2 段階フェーズ 2 デザインに従い、12 か月後の MRD 陰性 CR の帰無仮説 (P0) が 5% であることから、この研究ではベネトクラクス + イブルチニブの併用療法の十分な有効性がさらなる研究に値すると考えられます。 P1 は 30% の MRD 陰性 CR に相当します。 標準 I 型誤差 (α) 0.05 および検出力 95% を考慮すると、試験の拡大段階には 29 人の MRD 陽性患者が必要となります。 9人のMRD陽性患者が登録された時点で第1段階の分析が実施され、イブルチニブ開始後12カ月の時点で少なくとも9人中1人の患者がMRD陰性のCRを獲得すれば、計画された積み立てを完了するために研究が進められる。 患者の 5% がベネトクラクス単独で MRD 陰性 CR に達すると予想されることを考慮すると、試験に登録される対象患者は 31 名となります。