Badanie kliniczne z użyciem ibrutynibu i wenetoklaksu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową (IMPROVE)

Wenetoklaks będzie podawany, początkowo w monoterapii, doustnie raz na dobę (QD), zaczynając od 20 mg pierwszego dnia, a następnie zwiększając co tydzień dawkę do 400 mg, jeśli będzie dobrze tolerowany [okres zwiększania dawki, zgodnie ze zmodyfikowanym schematem podawania wenetoklaksu w badaniach klinicznych fazy 2 i 3] i kontynuowano później. W 12. dniu 1. cyklu zostanie oceniony stan choroby, czynność nerek i ryzyko krwawienia. Minimalna choroba resztkowa (MRD) we krwi obwodowej zostanie oceniona u pacjentów z CR lub PR za pomocą cytometrii przepływowej. Wszyscy pacjenci z ujemnym wynikiem MRD (zdefiniowani jako ci z poziomem MRD w PB <10-4 w PB i aspiracie BM) przerwą podawanie wenetoklaksu pod koniec cyklu 12 (tj. Cykl 12 Dzień 28). Wszyscy pacjenci z dodatnim wynikiem MRD (zdefiniowani jako ci z poziomem MRD w PB >10-4) oraz pacjenci ze stabilną chorobą bez przeciwwskazań do leczenia ibrutynibem będą kontynuować wenetoklaks i rozpoczynać leczenie ibrutynibem w standardowej dawce dla PBL 420 mg QD. Wenetoklaks będzie podawany do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby lub maksymalnie przez 2 lata, a ibrutynib będzie kontynuowany do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, potwierdzenia negatywnego wyniku MRD lub progresji choroby.

MRD będzie oceniany co 3 miesiące, począwszy od 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; Negatywny wynik MRD w dniu 1. cyklu 12. zostanie oceniony w aspiracie PB BM.

Pacjenci, u których wystąpi kliniczna progresja choroby, przerwą leczenie badanym lekiem i będą poddani obserwacji pod kątem przeżycia i późniejszej terapii przeciwnowotworowej.

Kryteria włączenia 1. Udokumentowana PBL wymagająca leczenia zgodnie z kryteriami IWCLL (Hallek i wsp. 2008) 2. Pacjenci z PBL z nawrotem/opornością, którzy otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą terapię 3. Odpowiednia czynność szpiku kostnego bez transfuzji < 2 tygodnie badań przesiewowych w następujący sposób:

A. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l (dozwolone podanie czynników wzrostu) b. Płytki krwi ≥30 x 109/l. Jeśli małopłytkowość spowodowana zajęciem BM, liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 20 x 109/lc. Wartość hemoglobiny ≥8,0 g/dl kryteria wykluczenia

1. Transformacja CLL do agresywnego NHL (transformacja Richtera lub białaczka prolimfocytowa)
2. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
3. Niewłaściwa czynność nerek: CrCl <30 ml/min
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BTK i/lub BCL2 (pacjenci wcześniej leczeni inhibitorami PI3K kwalifikują się)
5. Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość immunologiczna
6. Wymaga zastosowania warfaryny, marcumaru lub fenprokumonu (potencjalna interakcja lek-lek zwiększająca ekspozycję na warfarynę lub fenprokumon): leki o małej masie cząsteczkowej np. heparyna są dopuszczalne

7. Leczenie, podawanie lub spożycie któregokolwiek z poniższych w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu (patrz także Załącznik G).

   1. Silne inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A).
   2. Umiarkowane inhibitory CYP3A
   3. Umiarkowane lub silne induktory CYP3A
   4. inhibitory PI3K (np. idelalizyb);
   5. Produkty grejpfrutowe lub grejpfrutowe
   6. Pomarańcze sewilskie (włącznie z marmoladą zawierającą pomarańcze sewilskie)
   7. Gwiezdny owoc
8. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.

9. Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

   1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu.
   2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   3. Odpowiednio leczony rak in situ bez aktualnych dowodów choroby.

Zaktualizowane kryteria International Workshop on CLL (IWCLL, Hallek et al. 2008) zostaną wykorzystane do określenia wskaźników odpowiedzi i progresji u pacjentów z CLL z modyfikacją wykluczającą limfocytozę jako izolowane kryterium progresji u pacjentów leczonych lekami hamującymi limfocyty B sygnalizacja receptorowa.

Odsetek obiektywnych odpowiedzi na pierwszorzędowy punkt końcowy (negatywny wynik MRD), jak również drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (np. ORR, PR, CR, PFS) będą pochodzić z oceny badacza.

Pacjenci, którzy osiągną całkowitą i częściową odpowiedź, zgodnie ze standardowymi kryteriami, zostaną zbadani za pomocą testów MRD dla kategorii odpowiedzi molekularnych, jak opisano w IWCLL.

Bezpieczeństwo i tolerancja leczenia badanym lekiem zostaną ocenione za pomocą zdarzeń niepożądanych (częstość występowania i nasilenie), stanu sprawności, badań fizykalnych, 12-odprowadzeniowego spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG) i laboratoryjnych ocen bezpieczeństwa.

Toksyczność laboratoryjna i AE zostaną ocenione zgodnie z normą National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.03.

ocena biomarkerów

• Sekwencjonowanie całego egzomu na próbkach białaczki przed, w trakcie i po leczeniu i/lub przy nawrocie w celu przeanalizowania mechanizmów oporności.
• Wysokowydajne sekwencjonowanie do wykrywania MRD
• Testy biochemiczne krążącej populacji białaczki podczas leczenia ibrutynibem w celu zbadania aktywacji szlaków sygnałowych.

Rozważania statystyczne Zgodnie z optymalnym schematem fazy 2 Simona, z hipotezą zerową (P0) CR ujemnej pod względem MRD na poziomie 5% w ciągu 12 miesięcy, w tym badaniu uznana zostanie zadowalająca skuteczność kombinacji wenetoklaks + ibrutynib warta dalszych badań P1 odpowiadający CR ujemnej pod względem MRD wynoszącej 30%. Biorąc pod uwagę standardowy błąd typu I (α) równy 0,05 i moc 95%, do fazy rozszerzenia badania potrzebnych będzie 29 pacjentów z dodatnim wynikiem MRD. Analiza pierwszego etapu zostanie wdrożona po włączeniu 9 pacjentów z dodatnim wynikiem na MRD, a badanie będzie kontynuowane w celu zakończenia planowanego naliczania, jeśli co najmniej 1/9 pacjentów uzyska CR z ujemnym wynikiem na MRD po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia ibrutynibem. Biorąc pod uwagę, że oczekuje się, że 5% pacjentów osiągnie CR ujemną pod względem MRD po zastosowaniu samego wenetoklaksu, populacja docelowa, która zostanie włączona do badania, to 31 pacjentów.