- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT04754035
Étude clinique avec l'ibrutinib et le vénétoclax chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante/réfractaire (IMPROVE)
Un essai clinique multicentrique, ouvert, non contrôlé, de phase 2a évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'ajout d'ibrutinib au vénétoclax par une approche guidée par MRD chez des patients en rechute/réfractaires atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le vénétoclax sera administré, initialement en monothérapie, par voie orale une fois par jour (QD), en commençant par 20 mg le jour 1, suivi d'une augmentation de la dose hebdomadaire jusqu'à 400 mg, s'il est bien toléré [période d'accélération, selon le calendrier modifié du vénétoclax dans les essais cliniques de phase 2 et 3] et poursuivie par la suite. Au cycle 12, jour 1, l'état de la maladie, la fonction rénale et le risque de saignement seront évalués. La maladie résiduelle minimale (MRM) dans le sang périphérique sera évaluée chez les patients atteints de RC ou de RP par cytométrie en flux. Tous les sujets MRD négatifs (définis comme ceux dont le niveau de MRD dans le PB <10-4 dans le PB et dans l'aspiration BM) arrêteront le vénétoclax à la fin du cycle 12 (c'est-à-dire Cycle 12 Jour 28). Tous les sujets positifs au MRD (définis comme ceux avec un niveau de MRD dans le PB > 10-4) et les patients avec une maladie stable sans aucune contre-indication au traitement par l'ibrutinib continueront le vénétoclax et commenceront le traitement par l'ibrutinib à la dose standard pour la LLC de 420 mg QD. Le vénétoclax sera administré jusqu'à une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie ou pendant un maximum de 2 ans et l'ibrutinib sera poursuivi jusqu'à une toxicité inacceptable, une négativité MRD confirmée ou une progression de la maladie.
Le MRD sera évalué tous les 3 mois à partir de 3 mois après le début du traitement ; La négativité MRD au Cycle 12 Jour 1 sera évaluée dans l'aspiration PB BM.
Les patients présentant une progression clinique de la maladie interrompront le traitement à l'étude et seront suivis pour déterminer l'état de survie et le traitement anticancéreux ultérieur.
Critères d'inclusion 1. LLC documentée nécessitant un traitement selon les critères IWCLL (Hallek et al. 2008) 2. Patients LLC récidivants/réfractaires ayant reçu au moins 1 traitement antérieur 3. Fonction médullaire adéquate sans transfusion < 2 semaines de dépistage comme suit :
un. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 x 109/L (l'administration de facteurs de croissance est autorisée) b. Plaquettes ≥30 x 109/L. Si thrombocytopénie due à une atteinte de la BM, les plaquettes doivent être ≥ 20 x 109/L c. Valeur d'hémoglobine ≥ 8,0 g/dl Critères d'exclusion
- Transformation de la LLC en LNH agressif (transformation de Richter ou leucémie pro-lymphocytaire)
- Atteinte connue du système nerveux central (SNC)
- Insuffisance rénale : ClCr < 30 mL/min
- Traitement antérieur avec des inhibiteurs de BTK et/ou de BCL2 (les patients précédemment traités avec des inhibiteurs de PI3K sont éligibles)
- Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire
- Nécessite l'utilisation de warfarine, de marcumar ou de phenprocoumone (interaction médicamenteuse potentielle augmentant l'exposition à la warfarine ou au phenprocoumone) : médicaments de faible poids moléculaire, par ex. l'héparine est acceptable
Traitement, administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax (voir également l'annexe G).
- Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A)
- Inhibiteurs modérés du CYP3A
- Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
- Inhibiteurs de PI3K (par ex. Idélalisib);
- Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
- Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville)
- Carambole
- Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou actif avec le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets qui sont positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus.
Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :
- Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant.
- Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
- Carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.
Les critères actualisés de l'Atelier international sur la LLC (IWCLL, Hallek et al. 2008) seront utilisés pour déterminer les taux de réponse et de progression des patients atteints de LLC avec la modification visant à exclure la lymphocytose en tant que critère isolé de progression chez les patients traités avec des agents inhibant les cellules B. signalisation des récepteurs.
Le taux de réponse objective du critère d'évaluation principal (négativité MRD) ainsi que les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité (par ex. ORR, PR, CR, PFS) seront dérivés de l'évaluation de l'investigateur.
Les patients qui obtiennent une réponse complète et partielle, selon les critères standard, seront examinés à l'aide de tests MRD pour les catégories de réponse moléculaire, comme décrit dans l'IWCLL.
L'innocuité et la tolérabilité des traitements médicamenteux à l'étude seront évaluées au moyen d'EI (incidence et gravité), de l'état de la performance, d'examens physiques, d'électrocardiogrammes au repos à 12 dérivations (ECG) et d'évaluations de l'innocuité en laboratoire.
Les toxicités en laboratoire et les effets indésirables seront classés selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4.03.
évaluation des biomarqueurs
- Séquençage de l'exome complet sur prélèvements leucémiques avant, pendant et après traitement et/ou en rechute afin de disséquer les mécanismes de résistance.
- Séquençage à haut débit pour la détection MRD
- Dosages biochimiques sur la population leucémique circulante pendant le traitement par ibrutinib pour étudier l'activation des voies de signalisation.
Considérations statistiques Selon la conception optimale de phase 2 en deux étapes de Simon, avec l'hypothèse nulle (P0) d'une RC MRD négative à 12 mois de 5 %, cette étude considérera une efficacité satisfaisante de l'association vénétoclax + ibrutinib qui mérite d'être approfondie un P1 correspondant à un CR MRD négatif de 30 %. En considérant une erreur standard de type I (α) de 0,05 et une puissance de 95 %, 29 patients positifs à la MRD seront nécessaires pour la phase d'expansion de l'essai. Une première étape d'analyse sera mise en œuvre lorsque 9 patients positifs à la MRD auront été recrutés et l'étude se poursuivra pour terminer le recrutement prévu si au moins 1 patients sur 9 obtiendront une RC négative à la MRD 12 mois après le début de l'Ibrutinib. Considérant que 5 % des patients devraient atteindre une RC MRD négative avec le vénétoclax seul, la population cible à inclure dans l'essai est de 31 patients.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
MI
-
Milano, MI, Italie, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration
- ≥ 18 ans
- LLC documentée nécessitant un traitement selon les critères IWCLL (Hallek M et al, 2008)
- Patients atteints de LLC en rechute/réfractaire ayant reçu au moins 1 traitement antérieur
Fonction adéquate de la moelle osseuse sans transfusion < 2 semaines de dépistage comme suit :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (l'administration de facteurs de croissance est autorisée)
- Plaquettes ≥30 x 109/L. Si thrombocytopénie due à une atteinte de la BM, les plaquettes doivent être ≥ 20 x 109/L
- Valeur d'hémoglobine ≥8,0 g/dl
Le patient a une fonction rénale et hépatique adéquate selon les plages de référence du laboratoire de référence local comme suit :
- Rénal : le patient a une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 mL/min
- Hépatique : AST et ALT ≤ 3 × la limite normale supérieure (LSN) de la plage normale de l'établissement et bilirubine ≤ 1,5 × LSN. Les patients atteints d'AIHA et du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine> 1,5 × LSN, mais ces conditions doivent être clairement documentées dans les dossiers cliniques.
- Les patientes en âge de procréer et les patients masculins non stériles doivent pratiquer au moins une méthode de contraception avec un ou plusieurs partenaires en commençant par l'administration initiale du traitement et en continuant jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de leur entrée dans l'étude
- Le patient masculin doit accepter de s'abstenir de don de sperme, de l'administration initiale du traitement jusqu'à 90 jours après la dernière dose de traitement
- Capacité à fournir un consentement éclairé écrit et à comprendre et à se conformer aux exigences de l'étude
Critère d'exclusion
- Transformation de la LLC en LNH agressif (transformation de Richter ou leucémie pro-lymphocytaire)
- Atteinte connue du système nerveux central (SNC)
- Insuffisance rénale : ClCr < 30 mL/min
- Traitement antérieur avec des inhibiteurs de BTK et/ou de BCL2 (les patients précédemment traités avec des inhibiteurs de PI3K sont éligibles)
- Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire
- Nécessite l'utilisation de warfarine, de marcumar ou de phenprocoumone (interaction médicamenteuse potentielle augmentant l'exposition à la warfarine ou au phenprocoumone) : médicaments de faible poids moléculaire, par ex. l'héparine est acceptable
Traitement, administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax (voir également l'annexe G) :
- Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A)
- Inhibiteurs modérés du CYP3A
- Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
- Inhibiteur de PI3K (par ex. Idélalisib);
- Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
- Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville)
- Carambole
- Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou actif avec le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets qui sont positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus.
- Hypersensibilité connue à un ou plusieurs médicaments à l'étude
- Troubles hémorragiques connus (par ex. la maladie de von Willebrand) ou l'hémophilie
- Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
- Incapacité à avaler des gélules ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète
- Toute infection systémique active non contrôlée ou toute infection nécessitant un traitement systémique terminée ≤ 7 jours avant la date de début du traitement prévue
- Greffe allogénique antérieure de cellules souches
- Allaitante ou enceinte
- Incapable de comprendre le but et les risques de l'étude et de fournir un consentement éclairé (ICF) signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets)
Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :
- Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant.
- Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
- Carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Expérimental: vénétoclax + ibrutinib
|
vénétoclax 20 mg, 50 mg, 100 mg
Imbruvique 140 mg
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Maladie résiduelle minimale
Délai: 4 années
|
Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) évalué par analyse de cytométrie en flux multicolore (limite de détection 10-4) pendant la période de traitement
|
4 années
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Survie sans progression (PFS)
Délai: 4 années
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4 années
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|
Durée de la réponse (DOR)
Délai: 4 années
|
4 années
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|
Taux de réponse complète (RC)
Délai: 4 années
|
4 années
|
|
Taux de survie sans progression (PFS) à 12 mois
Délai: 1 an
|
1 an
|
|
Taux de réponse global (ORR)
Délai: 4 années
|
4 années
|
|
Survie globale (SG) ;
Délai: 4 années
|
4 années
|
|
Événements indésirables
Délai: 4 années
|
Type, fréquence et gravité des événements indésirables (EI) et relation entre les EI
|
4 années
|
Proportion de retraits prématurés
Délai: 2 années
|
2 années
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Paolo Ghia, Prof, San Raffaele Hospital
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Attributs de la maladie
- Leucémie, cellule B
- Maladie chronique
- Leucémie
- Leucémie lymphocytaire chronique à cellules B
- Leucémie, Lymphoïde
- Agents antinéoplasiques
- Vénétoclax
Autres numéros d'identification d'étude
- PS-CLL-002
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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