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Étude clinique avec l'ibrutinib et le vénétoclax chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante/réfractaire (IMPROVE)

1 octobre 2023 mis à jour par: Paolo Ghia

Un essai clinique multicentrique, ouvert, non contrôlé, de phase 2a évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'ajout d'ibrutinib au vénétoclax par une approche guidée par MRD chez des patients en rechute/réfractaires atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Il s'agit d'une étude de phase 2a, multicentrique, ouverte et non contrôlée visant à déterminer les avantages thérapeutiques de l'ajout d'ibrutinib au vénétoclax chez les patients atteints de LLC récidivante/réfractaire sur la base d'une approche guidée par MRD.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Description détaillée

Le vénétoclax sera administré, initialement en monothérapie, par voie orale une fois par jour (QD), en commençant par 20 mg le jour 1, suivi d'une augmentation de la dose hebdomadaire jusqu'à 400 mg, s'il est bien toléré [période d'accélération, selon le calendrier modifié du vénétoclax dans les essais cliniques de phase 2 et 3] et poursuivie par la suite. Au cycle 12, jour 1, l'état de la maladie, la fonction rénale et le risque de saignement seront évalués. La maladie résiduelle minimale (MRM) dans le sang périphérique sera évaluée chez les patients atteints de RC ou de RP par cytométrie en flux. Tous les sujets MRD négatifs (définis comme ceux dont le niveau de MRD dans le PB <10-4 dans le PB et dans l'aspiration BM) arrêteront le vénétoclax à la fin du cycle 12 (c'est-à-dire Cycle 12 Jour 28). Tous les sujets positifs au MRD (définis comme ceux avec un niveau de MRD dans le PB > 10-4) et les patients avec une maladie stable sans aucune contre-indication au traitement par l'ibrutinib continueront le vénétoclax et commenceront le traitement par l'ibrutinib à la dose standard pour la LLC de 420 mg QD. Le vénétoclax sera administré jusqu'à une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie ou pendant un maximum de 2 ans et l'ibrutinib sera poursuivi jusqu'à une toxicité inacceptable, une négativité MRD confirmée ou une progression de la maladie.

Le MRD sera évalué tous les 3 mois à partir de 3 mois après le début du traitement ; La négativité MRD au Cycle 12 Jour 1 sera évaluée dans l'aspiration PB BM.

Les patients présentant une progression clinique de la maladie interrompront le traitement à l'étude et seront suivis pour déterminer l'état de survie et le traitement anticancéreux ultérieur.

Critères d'inclusion 1. LLC documentée nécessitant un traitement selon les critères IWCLL (Hallek et al. 2008) 2. Patients LLC récidivants/réfractaires ayant reçu au moins 1 traitement antérieur 3. Fonction médullaire adéquate sans transfusion < 2 semaines de dépistage comme suit :

un. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (l'administration de facteurs de croissance est autorisée) b. Plaquettes ≥30 x 109/L. Si thrombocytopénie due à une atteinte de la BM, les plaquettes doivent être ≥ 20 x 109/L c. Valeur d'hémoglobine ≥ 8,0 g/dl Critères d'exclusion

  1. Transformation de la LLC en LNH agressif (transformation de Richter ou leucémie pro-lymphocytaire)
  2. Atteinte connue du système nerveux central (SNC)
  3. Insuffisance rénale : ClCr < 30 mL/min
  4. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de BTK et/ou de BCL2 (les patients précédemment traités avec des inhibiteurs de PI3K sont éligibles)
  5. Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire
  6. Nécessite l'utilisation de warfarine, de marcumar ou de phenprocoumone (interaction médicamenteuse potentielle augmentant l'exposition à la warfarine ou au phenprocoumone) : médicaments de faible poids moléculaire, par ex. l'héparine est acceptable
  7. Traitement, administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax (voir également l'annexe G).

    1. Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A)
    2. Inhibiteurs modérés du CYP3A
    3. Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
    4. Inhibiteurs de PI3K (par ex. Idélalisib);
    5. Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
    6. Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville)
    7. Carambole
  8. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou actif avec le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets qui sont positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus.
  9. Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant.
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.

Les critères actualisés de l'Atelier international sur la LLC (IWCLL, Hallek et al. 2008) seront utilisés pour déterminer les taux de réponse et de progression des patients atteints de LLC avec la modification visant à exclure la lymphocytose en tant que critère isolé de progression chez les patients traités avec des agents inhibant les cellules B. signalisation des récepteurs.

Le taux de réponse objective du critère d'évaluation principal (négativité MRD) ainsi que les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité (par ex. ORR, PR, CR, PFS) seront dérivés de l'évaluation de l'investigateur.

Les patients qui obtiennent une réponse complète et partielle, selon les critères standard, seront examinés à l'aide de tests MRD pour les catégories de réponse moléculaire, comme décrit dans l'IWCLL.

L'innocuité et la tolérabilité des traitements médicamenteux à l'étude seront évaluées au moyen d'EI (incidence et gravité), de l'état de la performance, d'examens physiques, d'électrocardiogrammes au repos à 12 dérivations (ECG) et d'évaluations de l'innocuité en laboratoire.

Les toxicités en laboratoire et les effets indésirables seront classés selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4.03.

évaluation des biomarqueurs

  • Séquençage de l'exome complet sur prélèvements leucémiques avant, pendant et après traitement et/ou en rechute afin de disséquer les mécanismes de résistance.
  • Séquençage à haut débit pour la détection MRD
  • Dosages biochimiques sur la population leucémique circulante pendant le traitement par ibrutinib pour étudier l'activation des voies de signalisation.

Considérations statistiques Selon la conception optimale de phase 2 en deux étapes de Simon, avec l'hypothèse nulle (P0) d'une RC MRD négative à 12 mois de 5 %, cette étude considérera une efficacité satisfaisante de l'association vénétoclax + ibrutinib qui mérite d'être approfondie un P1 correspondant à un CR MRD négatif de 30 %. En considérant une erreur standard de type I (α) de 0,05 et une puissance de 95 %, 29 patients positifs à la MRD seront nécessaires pour la phase d'expansion de l'essai. Une première étape d'analyse sera mise en œuvre lorsque 9 patients positifs à la MRD auront été recrutés et l'étude se poursuivra pour terminer le recrutement prévu si au moins 1 patients sur 9 obtiendront une RC négative à la MRD 12 mois après le début de l'Ibrutinib. Considérant que 5 % des patients devraient atteindre une RC MRD négative avec le vénétoclax seul, la population cible à inclure dans l'essai est de 31 patients.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

31

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

    • MI
      • Milano, MI, Italie, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration

  1. ≥ 18 ans
  2. LLC documentée nécessitant un traitement selon les critères IWCLL (Hallek M et al, 2008)
  3. Patients atteints de LLC en rechute/réfractaire ayant reçu au moins 1 traitement antérieur
  4. Fonction adéquate de la moelle osseuse sans transfusion < 2 semaines de dépistage comme suit :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (l'administration de facteurs de croissance est autorisée)
    2. Plaquettes ≥30 x 109/L. Si thrombocytopénie due à une atteinte de la BM, les plaquettes doivent être ≥ 20 x 109/L
    3. Valeur d'hémoglobine ≥8,0 g/dl
  5. Le patient a une fonction rénale et hépatique adéquate selon les plages de référence du laboratoire de référence local comme suit :

    1. Rénal : le patient a une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 mL/min
    2. Hépatique : AST et ALT ≤ 3 × la limite normale supérieure (LSN) de la plage normale de l'établissement et bilirubine ≤ 1,5 × LSN. Les patients atteints d'AIHA et du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine> 1,5 × LSN, mais ces conditions doivent être clairement documentées dans les dossiers cliniques.
  6. Les patientes en âge de procréer et les patients masculins non stériles doivent pratiquer au moins une méthode de contraception avec un ou plusieurs partenaires en commençant par l'administration initiale du traitement et en continuant jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de leur entrée dans l'étude
  7. Le patient masculin doit accepter de s'abstenir de don de sperme, de l'administration initiale du traitement jusqu'à 90 jours après la dernière dose de traitement
  8. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit et à comprendre et à se conformer aux exigences de l'étude

Critère d'exclusion

  1. Transformation de la LLC en LNH agressif (transformation de Richter ou leucémie pro-lymphocytaire)
  2. Atteinte connue du système nerveux central (SNC)
  3. Insuffisance rénale : ClCr < 30 mL/min
  4. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de BTK et/ou de BCL2 (les patients précédemment traités avec des inhibiteurs de PI3K sont éligibles)
  5. Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire
  6. Nécessite l'utilisation de warfarine, de marcumar ou de phenprocoumone (interaction médicamenteuse potentielle augmentant l'exposition à la warfarine ou au phenprocoumone) : médicaments de faible poids moléculaire, par ex. l'héparine est acceptable
  7. Traitement, administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax (voir également l'annexe G) :

    1. Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A)
    2. Inhibiteurs modérés du CYP3A
    3. Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
    4. Inhibiteur de PI3K (par ex. Idélalisib);
    5. Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
    6. Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville)
    7. Carambole
  8. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou actif avec le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets qui sont positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus.
  9. Hypersensibilité connue à un ou plusieurs médicaments à l'étude
  10. Troubles hémorragiques connus (par ex. la maladie de von Willebrand) ou l'hémophilie
  11. Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
  12. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
  13. Incapacité à avaler des gélules ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète
  14. Toute infection systémique active non contrôlée ou toute infection nécessitant un traitement systémique terminée ≤ 7 jours avant la date de début du traitement prévue
  15. Greffe allogénique antérieure de cellules souches
  16. Allaitante ou enceinte
  17. Incapable de comprendre le but et les risques de l'étude et de fournir un consentement éclairé (ICF) signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets)
  18. Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant.
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: vénétoclax + ibrutinib
vénétoclax 20 mg, 50 mg, 100 mg
Imbruvique 140 mg

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Maladie résiduelle minimale
Délai: 4 années
Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) évalué par analyse de cytométrie en flux multicolore (limite de détection 10-4) pendant la période de traitement
4 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: 4 années
4 années
Durée de la réponse (DOR)
Délai: 4 années
4 années
Taux de réponse complète (RC)
Délai: 4 années
4 années
Taux de survie sans progression (PFS) à 12 mois
Délai: 1 an
1 an
Taux de réponse global (ORR)
Délai: 4 années
4 années
Survie globale (SG) ;
Délai: 4 années
4 années
Événements indésirables
Délai: 4 années
Type, fréquence et gravité des événements indésirables (EI) et relation entre les EI
4 années
Proportion de retraits prématurés
Délai: 2 années
2 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Paolo Ghia, Prof, San Raffaele Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

8 novembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

31 juillet 2018

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 septembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 juillet 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 février 2021

Première publication (Réel)

15 février 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 octobre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 octobre 2023

Dernière vérification

1 octobre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur La leucémie lymphocytaire chronique

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