Klinische studie met Ibrutinib en Venetoclax voor patiënten met recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie (IMPROVE)

Venetoclax zal, aanvankelijk als monotherapie, oraal eenmaal daags (QD) worden toegediend, te beginnen met 20 mg op dag 1, gevolgd door wekelijkse dosisverhogingen tot 400 mg, indien goed verdragen [Ramp-up Periode, volgens het gewijzigde Venetoclax-schema in klinische fase 2- en 3-onderzoeken] en daarna voortgezet. Op dag 1 van cyclus 12 worden de ziektestatus, de nierfunctie en het risico op bloedingen beoordeeld. Minimale residuele ziekte (MRD) in het perifere bloed zal geëvalueerd worden bij patiënten met CR of PR door middel van flowcytometrie. Alle MRD-negatieve proefpersonen (gedefinieerd als degenen met een MRD-niveau in de PB <10-4 in de PB en in de BM-aspiraat) stoppen met venetoclax aan het einde van cyclus 12 (d.w.z. Cyclus 12 Dag 28). Alle MRD-positieve proefpersonen (gedefinieerd als degenen met MRD-niveau in de PB >10-4) en patiënten met een stabiele ziekte zonder enige contra-indicatie voor behandeling met ibrutinib zullen venetoclax voortzetten en beginnen met de behandeling met ibrutinib in de standaarddosis voor CLL van 420 mg QD. Venetoclax zal worden toegediend tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie of gedurende maximaal 2 jaar en ibrutinib zal worden voortgezet tot onaanvaardbare toxiciteit, bevestigde MRD-negativiteit of ziekteprogressie.

MRD zal elke 3 maanden worden beoordeeld vanaf 3 maanden na aanvang van de behandeling; MRD-negativiteit tijdens cyclus 12 Dag 1 wordt geëvalueerd in PB BM-aspiraat.

Patiënten die klinische ziekteprogressie ervaren, zullen de studiebehandeling stopzetten en zullen worden gevolgd voor overlevingsstatus en daaropvolgende antikankertherapie.

Inclusiecriteria 1. Gedocumenteerde CLL waarvoor behandeling nodig is volgens de IWCLL-criteria (Hallek et al. 2008) 2. Recidiverende/refractaire CLL-patiënten die ten minste 1 eerdere therapie hebben gekregen 3. Adequate beenmergfunctie zonder transfusie < 2 weken screening als volgt:

A. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (toediening van groeifactoren is toegestaan) b. Bloedplaatjes ≥30 x 109/L. Bij trombocytopenie als gevolg van BM-betrokkenheid, moeten de bloedplaatjes ≥ 20 x 109/l zijn c. Hemoglobinewaarde ≥8,0 g/dl uitsluitingscriteria

1. Transformatie van CLL naar agressieve NHL (transformatie van Richter of prolymfatische leukemie)
2. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
3. Onvoldoende nierfunctie: CrCl <30 ml/min
4. Eerdere behandeling met BTK- en/of BCL2-remmers (patiënten die eerder zijn behandeld met PI3K-remmers komen in aanmerking)
5. Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie
6. Vereist het gebruik van warfarine, marcumar of fenprocoumon (mogelijke geneesmiddelinteractie die de blootstelling aan warfarine of fenprocoumon verhoogt): geneesmiddelen met een laag molecuulgewicht, bijv. heparine is acceptabel

7. Behandeling, toediening of consumptie van een van de volgende middelen binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax (zie ook bijlage G).

   1. Sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmers
   2. Matige CYP3A-remmers
   3. Matige of sterke CYP3A-inductoren
   4. PI3K-remmers (bijv. Idelalisib);
   5. Grapefruit of grapefruitproducten
   6. Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen)
   7. Stervrucht
8. Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichaam moeten vóór inschrijving een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.

9. Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

   1. Maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling hebben.
   2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
   3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte.

Bijgewerkte criteria van de internationale workshop over CLL (IWCLL, Hallek et al. 2008) zullen worden gebruikt om de mate van respons en progressie te bepalen voor patiënten met CLL met de wijziging om lymfocytose uit te sluiten als een geïsoleerd criterium voor progressie bij patiënten die worden behandeld met middelen die B-cel remmen receptor signalering.

Het primaire eindpunt objectieve responspercentage (MRD-negativiteit) en secundaire werkzaamheidseindpunten (bijv. ORR, PR, CR, PFS) worden afgeleid van de beoordeling door de onderzoeker.

Patiënten die een volledige en gedeeltelijke respons bereiken, volgens standaardcriteria, zullen worden onderzocht met behulp van MRD-testen voor moleculaire responscategorieën zoals beschreven in IWCLL.

De veiligheid en verdraagbaarheid van behandelingen met onderzoeksgeneesmiddelen zullen worden geëvalueerd door middel van AE's (incidentie en ernst), prestatiestatus, lichamelijk onderzoek, 12-lead rust-elektrocardiogrammen (ECG's) en laboratoriumveiligheidsevaluaties.

Laboratorium- en AE-toxiciteiten worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.03 van het National Cancer Institute (NCI).

beoordeling van biomarkers

• Gehele exome-sequencing op leukemiemonsters voor, tijdens en na behandeling en/of bij terugval om resistentiemechanismen te ontleden.
• High-throughput sequencing voor MRD-detectie
• Biochemische tests op de circulerende leukemiepopulatie tijdens behandeling met ibrutinib om de activering van signaalroutes te bestuderen.

Statistische overwegingen Volgens het optimale Simon Two-Stage Phase 2-ontwerp, met de nulhypothese (P0) van een MRD-negatieve CR na 12 maanden van 5%, zal deze studie een bevredigende werkzaamheid van de combinatie venetoclax + ibrutinib overwegen die nader onderzoek waard is een P1 die overeenkomt met een MRD-negatieve CR van 30%. Rekening houdend met een standaard type I-fout (α) van 0,05 en een power van 95%, zullen 29 MRD-positieve patiënten nodig zijn voor de uitbreidingsfase van de studie. Een eerstestapsanalyse zal worden uitgevoerd wanneer 9 MRD-positieve patiënten zijn ingeschreven en de studie zal doorgaan om de geplande opbouw te voltooien als ten minste 1/9 patiënten een MRD-negatieve CR krijgen 12 maanden na het starten van Ibrutinib. Aangezien verwacht wordt dat 5% van de patiënten een MRD-negatieve CR zal bereiken met alleen venetoclax, is de doelpopulatie die aan het onderzoek zal deelnemen 31 patiënten.