Kliininen tutkimus Ibrutinibillä ja Venetoclaxilla potilaille, joilla on uusiutunut/refraktaarinen krooninen lymfosyyttinen leukemia (IMPROVE)

Venetoclaxia annetaan aluksi yksinään, suun kautta kerran päivässä (QD), alkaen 20 mg:sta ensimmäisenä päivänä, minkä jälkeen annosta nostetaan viikoittain 400 mg:aan, jos se on hyvin siedetty [Ramp-up Period, muokatun Venetoclax-aikataulun mukaan vaiheen 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa] ja jatkui sen jälkeen. Syklin 12 päivänä 1 arvioidaan sairauden tila, munuaisten toiminta ja verenvuotoriski. Minimaalinen jäännössairaus (MRD) ääreisveressä arvioidaan CR- tai PR-potilailla virtaussytometrialla. Kaikki MRD-negatiiviset koehenkilöt (määritelty henkilöiksi, joiden MRD-taso PB:ssä <10-4 PB:ssä ja BM-aspiraatissa) lopettavat venetoklaksin syklin 12 lopussa (ts. Jakso 12 Päivä 28). Kaikki MRD-positiiviset koehenkilöt (määritelty henkilöiksi, joiden MRD-taso PB:ssä >10–4) ja potilaat, joilla on stabiili sairaus ilman ibrutinibihoidon vasta-aiheita, jatkavat venetoklaksia ja aloittavat ibrutinibihoidon CLL:n standardiannoksella 420 mg QD. Venetoclaxia annetaan ei-hyväksyttävään toksisuuteen tai taudin etenemiseen asti tai enintään 2 vuoden ajan, ja ibrutinibia jatketaan, kunnes myrkyllisyys ei ole hyväksyttävää, MRD-negatiivisuus varmistettu tai sairaus etenee.

MRD arvioidaan 3 kuukauden välein alkaen 3 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta; MRD-negatiivisuus syklissä 12 Päivä 1 arvioidaan PB BM -imussa.

Potilaat, joilla on kliininen sairauden eteneminen, lopettavat tutkimushoidon ja heitä seurataan eloonjäämistilan ja myöhemmän syövän vastaisen hoidon suhteen.

Sisällytämiskriteerit 1. Dokumentoitu IWCLL-kriteerien mukaista hoitoa vaativa CLL (Hallek et al. 2008) 2. Relapsoitunut/refraktiivinen CLL-potilaat, jotka ovat saaneet vähintään 1 aikaisempaa hoitoa 3. Riittävä luuytimen toiminta ilman verensiirtoa < 2 viikon seulonta seuraavasti:

a. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (kasvutekijöiden antaminen on sallittu) b. Verihiutaleet ≥30 x 109/l. Jos trombosytopenia johtuu BM:n vaikutuksesta, verihiutaleiden tulee olla ≥ 20 x 109/l c. Hemoglobiiniarvo ≥8,0 g/dl poissulkemiskriteerit

1. CLL:n transformaatio aggressiiviseksi NHL:ksi (Richterin transformaatio tai pro-lymfosyyttinen leukemia)
2. Tunnettu keskushermoston (CNS) osallisuus
3. Riittämätön munuaisten toiminta: CrCl <30 ml/min
4. Aiempi hoito BTK- ja/tai BCL2-estäjillä (aiemmin PI3K-estäjillä hoidetut potilaat ovat kelvollisia)
5. Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai immuunitrombosytopenia
6. Edellyttää varfariinin, markumaarin tai fenprokumonin käyttöä (mahdollinen lääkkeiden välinen yhteisvaikutus, joka lisää varfariinin tai fenprokumonin altistumista): pienimolekyylipainoiset lääkkeet, esim. hepariini ovat hyväksyttäviä

7. Jonkin seuraavista hoidoista, antamisesta tai nauttimisesta 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä venetoklax-annosta (katso myös liite G).

   1. Vahvat sytokromi P450 3A (CYP3A) estäjät
   2. Kohtalaiset CYP3A:n estäjät
   3. Kohtalaiset tai voimakkaat CYP3A-induktorit
   4. PI3K-estäjät (esim. idelalisib);
   5. Greippi tai greippituotteet
   6. Sevillan appelsiinit (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja)
   7. Tähtihedelmä
8. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa. Koehenkilöillä, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, hepatiitti B -pinta-antigeenille tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on saatava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen ilmoittautumista. Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois.

9. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia, paitsi:

   1. Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut tunnettua aktiivista sairautta ≥ 3 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisen riski hoitava lääkäri katsoi olevan pieni.
   2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
   3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.

Päivitetyn kansainvälisen CLL-työpajan (IWCLL, Hallek et al. 2008) kriteereitä käytetään vasteen ja etenemisen määrittämiseen CLL-potilailla siten, että lymfosytoosi suljetaan pois yksittäisenä etenemiskriteerinä potilailla, joita hoidetaan B-soluja inhiboivilla aineilla. reseptorisignalointi.

Ensisijainen päätepisteen objektiivinen vasteprosentti (MRD-negatiivisuus) sekä toissijaiset tehokkuuden päätetapahtumat (esim. ORR, PR, CR, PFS) johdetaan tutkijan arvioinnista.

Potilaat, jotka saavuttavat täydellisen ja osittaisen vasteen standardikriteerien mukaisesti, tutkitaan käyttämällä MRD-testiä molekyylivasteluokkien osalta IWCLL:ssä kuvatulla tavalla.

Tutkimuslääkehoitojen turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioidaan haittavaikutusten (esiintyvyys ja vakavuus), suorituskyvyn, fyysisten tutkimusten, 12-kytkentäisten lepoelektrokardiogrammien (EKG) ja laboratorioturvallisuusarviointien avulla.

Laboratorio- ja AE-toksisuus luokitellaan National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 4.03 mukaisesti.

biomarkkerin arviointi

• Koko eksoomisekvensointi leukemianäytteissä ennen hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen ja/tai uusiutumisen yhteydessä resistenssimekanismien erottamiseksi.
• Korkean suorituskyvyn sekvensointi MRD-tunnistukseen
• Biokemialliset määritykset kiertävälle leukemiapopulaatiolle ibrutinibihoidon aikana signaalireittien aktivoitumisen tutkimiseksi.

Tilastolliset näkökohdat Optimaalisen Simonin kaksivaiheisen vaiheen 2 suunnitelman mukaan nollahypoteesilla (P0) MRD-negatiivisesta CR:stä 12 kuukauden kohdalla 5 %, tässä tutkimuksessa tarkastellaan venetoklaxin + ibrutinibin yhdistelmän tyydyttävää tehokkuutta lisätutkimuksen arvoisena. P1, joka vastaa 30 %:n MRD-negatiivista CR:ää. Kun otetaan huomioon tyypin I standardivirhe (α) 0,05 ja teho 95 %, 29 MRD-positiivista potilasta tarvitaan tutkimuksen laajennusvaiheeseen. Ensimmäisen vaiheen analyysi toteutetaan, kun 9 MRD-positiivista potilasta on otettu mukaan, ja tutkimus jatkuu suunnitellun kertymän loppuunsaattamiseksi, jos vähintään 1/9 potilaasta saa MRD-negatiivisen CR:n 12 kuukauden kuluttua ibrutinibihoidon aloittamisesta. Ottaen huomioon, että 5 %:lla potilaista odotetaan saavuttavan MRD-negatiivisen CR:n pelkällä venetoklaxilla, tutkimukseen otetaan mukaan 31 potilasta.