Klinikai vizsgálat Ibrutinibbel és Venetoclax-szal visszaeső/refrakter krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél (IMPROVE)

A Venetoclaxot kezdetben egyetlen szerként, szájon át naponta egyszer (QD) adják be, az 1. napon 20 mg-mal kezdve, majd heti adag 400 mg-ig történő emelésével, ha jól tolerálják [Ramp-up Period, a módosított Venetoclax ütemezés szerint fázisú 2. és 3. klinikai vizsgálatokban], és ezt követően is folytatódott. A 12. ciklus 1. napján a betegség állapotát, a vesefunkciót és a vérzés kockázatát értékelik. A perifériás vér minimális reziduális betegségét (MRD) CR-ben vagy PR-ben szenvedő betegeknél áramlási citometriával értékelik. Minden MRD-negatív alany (azok, akiknek MRD-szintje a PB-ben <10-4 a PB-ben és a BM-aspirátumban) abbahagyja a venetoclax-kezelést a 12. ciklus végén (pl. 12. ciklus 28. nap). Minden MRD-pozitív alany (amelyek a PB-ben >10-4 MRD-szinttel rendelkeznek) és stabil betegségben szenvedő betegek, akiknek nincs ellenjavallata az ibrutinib-kezelésre, folytatni fogják a venetoklax-kezelést, és az ibrutinib-kezelést a CLL-kezelés standard dózisával, 420 mg-os QD-vel kezdik. A Venetoclax-ot az elfogadhatatlan toxicitás vagy a betegség progressziójáig, vagy legfeljebb 2 évig, az ibrutinibet pedig az elfogadhatatlan toxicitásig, a megerősített MRD-negatívitásig vagy a betegség progressziójáig kell alkalmazni.

Az MRD-t 3 havonta értékelik, a kezelés megkezdése után 3 hónappal kezdve; Az MRD negativitását a 12. ciklusban Az 1. napon PB BM aspirátumban értékeljük.

A klinikai betegség progresszióját tapasztaló betegek abbahagyják a vizsgálati kezelést, és nyomon követik a túlélési állapotot és az azt követő rákellenes kezelést.

Bevételi kritériumok 1. Dokumentált, IWCLL-kritériumok szerinti kezelést igénylő CLL (Hallek et al. 2008) 2. Relapszusos/refrakter CLL-betegek, akik legalább 1 előzetes kezelésben részesültek 3. Megfelelő csontvelő-működés transzfúzió nélkül < 2 hetes szűrés az alábbiak szerint:

a. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (növekedési faktorok alkalmazása megengedett) b. Vérlemezkék ≥30 x 109/L. BM érintettség miatti thrombocytopenia esetén a vérlemezkék számának ≥ 20 x 109/L-nek kell lennie. c. Hemoglobin érték ≥8,0 g/dl kizárási kritériumok

1. A CLL átalakulása agresszív NHL-vé (Richter-transzformáció vagy pro-limfocita leukémia)
2. A központi idegrendszer (CNS) ismert érintettsége
3. Nem megfelelő veseműködés: CrCl <30 ml/perc
4. Korábbi kezelés BTK- és/vagy BCL2-gátlókkal (a korábban PI3K-gátlókkal kezelt betegek jogosultak)
5. Kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémia vagy immunthrombocytopenia
6. Warfarin, markumar vagy fenprokumon alkalmazása szükséges (potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás növeli a warfarin vagy fenprokumon expozíciót): kis molekulatömegű gyógyszerek pl. a heparin elfogadható

7. A következők bármelyikének kezelése, beadása vagy elfogyasztása a venetoclax első adagját megelőző 3 napon belül (lásd még a G. függeléket).

   1. Erős citokróm P450 3A (CYP3A) inhibitorok
   2. Mérsékelt CYP3A gátlók
   3. Mérsékelt vagy erős CYP3A induktorok
   4. PI3K gátlók (pl. Idelalisib);
   5. Grapefruit vagy grapefruit termékek
   6. Sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is)
   7. Csillag gyümölcs
8. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) anamnézisében vagy aktív hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV). A hepatitis B magantitestre, hepatitis B felületi antigénre vagy hepatitis C antitestre pozitív alanyoknak negatív polimeráz láncreakciót (PCR) kell mutatniuk a felvétel előtt. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek.

9. Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve:

   1. Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a vizsgált gyógyszer első adagja előtt ≥3 évig nem volt ismert aktív betegség, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy a kiújulás kockázata alacsony.
   2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.
   3. Megfelelően kezelt karcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül.

A CLL-ről szóló frissített nemzetközi workshop (IWCLL, Hallek et al. 2008) kritériumait a CLL-ben szenvedő betegek válaszarányának és progressziójának meghatározására fogják használni, azzal a módosítással, hogy kizárják a limfocitózist, mint a progresszió izolált kritériumát a B-sejt-gátló szerekkel kezelt betegeknél. receptor jelátvitel.

Az elsődleges végpont objektív válaszaránya (MRD negativitás), valamint a másodlagos hatékonysági végpontok (pl. ORR, PR, CR, PFS) az Investigator értékeléséből származnak.

Azokat a betegeket, akik a standard kritériumok szerint teljes és részleges választ érnek el, az IWCLL-ben leírt molekuláris válaszkategóriákra vonatkozó MRD-teszttel vizsgálják.

A vizsgálati gyógyszeres kezelések biztonságosságát és tolerálhatóságát a nemkívánatos események (incidencia és súlyosság), a teljesítmény állapota, a fizikális vizsgálatok, a 12 elvezetéses nyugalmi elektrokardiogram (EKG) és a laboratóriumi biztonsági értékelések segítségével értékelik.

A laboratóriumi és az AE toxicitást a National Cancer Institute (NCI) általános terminológiai kritériumai a mellékhatásokra (CTCAE) 4.03-as verziója szerint osztályozzák.

biomarker értékelés

• Teljes exome szekvenálás leukémiás mintákon a kezelés előtt, alatt és után és/vagy relapszuskor a rezisztencia mechanizmusainak feltárása érdekében.
• Nagy áteresztőképességű szekvenálás az MRD észleléséhez
• Biokémiai vizsgálatok a keringő leukémiás populáción az ibrutinib-kezelés során a jelátviteli utak aktiválásának tanulmányozására.

Statisztikai megfontolások Az optimális Simon kétlépcsős 2. fázisú tervezés szerint, a nullhipotézis (P0) MRD-negatív CR 12 hónapnál 5%-a mellett, ez a tanulmány a venetoclax + ibrutinib kombináció kielégítő hatékonyságát további vizsgálatra érdemes. egy P1, amely 30%-os MRD-negatív CR-nek felel meg. Figyelembe véve a 0,05-ös standard I. típusú hibát (α) és a 95%-os hatványt, 29 MRD-pozitív betegre lesz szükség a vizsgálat kiterjesztési szakaszához. Az első lépés elemzésére 9 MRD-pozitív beteg felvétele után kerül sor, és a vizsgálat akkor folytatódik, ha az Ibrutinib-kezelés megkezdése után 12 hónappal legalább a betegek 1/9-e MRD-negatív CR-t kap. Figyelembe véve, hogy a betegek 5%-a várhatóan MRD-negatív CR-t ér el egyedül venetoclaxszal, a vizsgálatba bevonandó célpopuláció 31 beteg.