多発性硬化症（MS）における疾患修正療法（DMT）の中止：DISCOMS試験の延長

これは、無作為化中止試験（RDT）であるDISCOMSの拡張である、非無作為化、評価者盲検の実用的な試験になります。 RDT はがん患者や関節リウマチ患者で実施されてきましたが、元の DISCOMS プロトコルは MS での最初の研究でした。 研究サイトは、財政的および費用対効果の問題により、DISCOMS 研究の上位 10 の募集サイトに限定されます。 これらのサイトには、18 ～ 24 か月の主要な研究を完了した参加者が含まれます。 実際には、すべてではないにしても大多数が 24 か月を完了します。 治験責任医師は、一次試験の完了後、さらに 12 か月をすでに超えている人を含め、完了した人を明示的に含めます。 初回の DISCOMS 試験を成功裏に完了し (元の薬物割り当てを保持し、DISCOMS の主要エンドポイントを満たさなかった)、完了後も元の薬物割り当てを保持し、さらに 12 か月間継続する意思がある個人には、延長への参加が提供されます。 その唯一の例外は、一次試験中およびその後、最大 24 か月間、元の薬物割り当てを継続したが、その後 24 か月から 36 か月の間に再発、新しい MRI 病変、またはその他の MS 関連の理由が生じた個人です。薬の割り当ての変更で。 これらの個人は、元の仮説にとって重要なカプラン-マイヤー イベント フリー生存曲線を完成させる延長試験中に、含めることができ、含めるべきであり、「失敗」としてカウントされます。 選択バイアスを可能な限り回避するために、割り当てに関係なく、合計で最大 100 人の患者が同意され、先着順で延長試験に参加します。 その意図は、基準を満たし、参加に同意した最初の 100 人を採用することです。 計画では 50/50 の配布が予定されていますが、各グループが正確に 50 になるとは限りません。 2020 年 9 月 1 日の時点で、102 人が最初の 24 か月の研究への参加を完了しており、DISCOMS への 2 年間の参加を終えた後の DMT 使用に関する情報は、各グループの 46/102、23 人で利用可能でした (以下の表 1 を参照)。 . 特に、中止グループでは 87% が DMT を使用しないままでしたが、継続グループでは 61% しか DMT を使用しませんでした (13/14 が同じ DMT で、1 つは別の DMT に切り替えました)。 全体で 74% がプライマリ割り当てグループに残りました。 より多くの DISCOMS が終了してもこれらの比率が一定に保たれる場合、中止者は延長試験に登録された合計の約 59% を占めることになります。 また、102 人の完了者のうち、20 人は DISCOMS の完了から少なくともさらに 12 か月経過しており、これらの参加者は、そうでなければ基準を満たしている場合、延長トライアルへの参加が提供されます。 プラセボも偽治療もありません。

試験手順は、一次試験の 24 か月を完了し、同じ日に延長に「ロールオーバー」するだけの場合は、試験をすでに完了している場合とは若干異なります。 24 か月目にロールオーバーした場合、DISCOMS 参加者は延長トライアルへの参加が提供されます。 これらの参加者が参加に同意した場合、これらの参加者は 24 か月目の訪問で 2 回目の研究訪問を行います。これは同時に延長のタイム ゼロ (T0) になります。 これは、インフォームド コンセントを取得し、包含/除外基準を通過することで構成されます。 24 か月目の訪問からのすべてのデータは、延長のベースライン データを構成します。 現在および過去のDISCOMS研究参加者が特定され、適格性についてスクリーニングされます。 これには、試験への最後の参加からすでに 1 年を超えている個人が含まれる場合があります。ただし、これらの参加者は、一次研究の完了後、少なくともさらに 1 年間、または再発または新たなスクリーニングで決定されたように、MRI病変が発生しました。 これらの個人は、決定的なイベントの検証時に明示的に含まれます。 患者は、次回の治験来院時に、または電話で（これらの参加者がすでに元の治験を完了している場合）PIおよび/または治験コーディネーターから治験への参加について連絡を受けます。 研究のためのローカルPIは、選択基準を満たす正確さを検証し、スクリーニングと同意は直接または電子的手段で行うことができます。 参加者は、一次試験中に行われたように、盲検化された中央リーダーによって評価されるために、単一の SOC、36 か月目の MRI を一次神経科医が行い、結果と MRI ディスクを研究サイトに送信することに同意する必要があります。 すべての調査訪問は、可能な場合は SOC 訪問と同時に実施されます。不可能な場合、または患者が別の場所で SOC を受けている場合は別の訪問として実施されます。 一次治験で発症から30ヶ月を超えた方は、P1来院（電話）は行いません。 すべての患者は、36か月でT1訪問を受けます。これらの参加者が一次試験への参加の開始からすでに36か月を超えている場合は、それ以上かかります。

試験の徹底的な議論、インフォームド コンセント フォームへの署名、および包含/除外基準の確認は、ベースライン訪問 (T0) 中に完了します。 同意は、書面で直接行うか、電子同意を使用して行うことができます。 電子同意を利用する場合、参加者には事前に同意書が提示され、REDCap システムで署名すると、参加者は REDCap を介して電子的に「署名」されたものの PDF を受け取ります。 学習記録用の pdf も生成されます。 患者がすでに主要な DISCOMS 研究を完了しており、36 か月目の来院のウィンドウ内にある場合、T0 は T1 と同じ日に発生する可能性があります。 最初の DISCO MS 試験への登録後 30 か月に、試験コーディネーターが実施する 1 回の電話 (P1) があります。 この電話で、参加者は、新しいまたは進行中の有害事象、投薬の変更、再発の可能性を示唆する症状について尋ねられます。 参加者が最初の DISCO MS 試験への登録後 30 か月を過ぎた後に延長試験に参加した場合、参加者は P1 を行いません。 DISCOMS の初回トライアル開始からすでに 30 か月を超えている方は、T0 来院時に電話での査定と同等の査定を行います。 参加者は、1回の追加の研究訪問のために来ます：最初のDISCO MSトライアルへの登録後36か月のT1。 T1の間に、患者は盲検化されたEDSS試験と再発評価、バイタルを受け、SDMT評価を完了し、すべてのPRO /併存疾患を完了します。 すべての PRO/併存症は、施設と患者のニーズに基づいて、訪問ウィンドウ内で電子プラットフォームを介して直接、またはリモートで紙に記入することができます。 参加者はまた、研究訪問の60日前から120日以内に、T1で脳の標準的なMRIスキャンを受けます。 一次試験の終了からすでに12か月を超えている参加者は引き続き募集され、できるだけ早い時期にT1訪問を行います. 最大ウィンドウは、一次試験の完了後 30 か月、または DISCOMS の開始から 54 か月です。 参加者は常に、できるだけ 36 か月近くに参加する必要があります。 元の DISCO MS 研究のための一部の参加者の最終研究訪問は 18 ヶ月になります。 これらの被験者の場合、P1 訪問は元の研究への登録から 24 か月後に行われ、T1 は元の研究への登録から 30 か月後に行われます。

すべての参加者は T1 訪問を受けます。これには、PI と連携して、検査医師 (EDSS 評価者) による正式な盲検再発評価が含まれます (セクション E を参照)。 登録前に、登録医師は、以前の MRI スキャンおよび/または 24 か月のプライマリ DISCOMS 試験からのデータを含むレポートの個人的なレビューに基づいて、スキャンが最低 4.5 年間安定していることを証明します (レビュー少なくとも 4.5 年間隔を空けて、少なくとも 2 回のスキャン (それ以上になる可能性があります)。 一次試験への参加開始から 36+ か月後の T1 での MRI スキャンは、通常の SOC に従って、患者保険によって支払われ、患者が通常使用する任意の部位で実行されます (できれば毎回同じスキャナー、できれば毎回同じスキャナー、できれば調査サイトと同じスキャナー)、1.5 テスラ以上の磁石を備えた MRI 装置で、コントラストの有無にかかわらず実行する必要があります。 ガドリニウムは、PI の裁量または患者の要求により差し控えられる場合があります。 T1 MRIのウィンドウは、T1研究訪問の60日前または120日後になり、以前のスキャンと比較した新しい活動について、中央の委員会認定の盲検神経放射線科医によって分析されます。 すべての MRI スキャンは、安全性と臨床目的のためにローカルで読み取られ、PI は重要な MS または非 MS の所見を主治医に伝えます (治験責任医師が主治医でない場合)。 T1 MRI スキャンで記録された新しい病変は、48 時間以内に、患者が研究のエンドポイントを達成したという通知を PI に送信し、関連する所見を説明します。

再発が疑われる場合、患者は、新たな症状が出てから 48 時間以内に主治医および現地の治験コーディネーターに連絡し、予定外の来院と発症から 7 日以内に再発評価を受けるように指示されます。 コルチコステロイドの使用は、患者と地元のPIまたは他の医師の裁量に委ねられます。 MS 症状を治療するための全身ステロイドの使用は、プロトコルで定義された再発であると結論付けられます。 予定された訪問と同様に、予定外の訪問での再発の決定は、EDSSを実行し、最近の病歴に関する情報を受け取る盲目のEDSS検査官によって行われます。