Przerwanie terapii modyfikujących przebieg choroby (DMT) w stwardnieniu rozsianym (SM): rozszerzenie badania DISCOMS

Będzie to nierandomizowane, pragmatyczne badanie z zaślepieniem oceniającego, które jest rozszerzeniem randomizowanej próby przerwania leczenia (RDT), DISCOMS. Podczas gdy RDT przeprowadzono u pacjentów z rakiem i reumatoidalnym zapaleniem stawów, oryginalny protokół DISCOMS był pierwszym takim badaniem w SM. Witryny badawcze będą ograniczone do 10 najlepszych witryn rekrutacyjnych z badania DISCOMS ze względu na kwestie finansowe i opłacalność. W ośrodkach tych będą uczestniczyć uczestnicy, którzy ukończyli 18-24 miesiące badania podstawowego. W praktyce zdecydowana większość, jeśli nie wszyscy, skończy 24 miesiące. Badacze wyraźnie włączą wszystkich, którzy ukończyli, w tym tych, którzy już przekroczyli 12 dodatkowych miesięcy po zakończeniu podstawowego badania. Osobom, które pomyślnie ukończyły (zachowały pierwotny przydział leków i nie osiągnęły pierwszorzędowego punktu końcowego DISCOMS) podstawowe badanie DISCOMS i są chętne do zachowania pierwotnego przydziału leków po zakończeniu i przez dodatkowe 12 miesięcy, zostanie zaoferowane wejście do przedłużenia. Jedynym wyjątkiem będą osoby, które kontynuowały pierwotny przydział leków w trakcie i po pierwszym badaniu, do 24 miesięcy, ale u których wystąpił nawrót choroby, nowa zmiana w rezonansie magnetycznym lub inny powód związany ze stwardnieniem rozsianym między 24 a 36 miesiącem, co spowodowało przy zmianie przydziału leków. Osoby te mogą i powinny być włączone i liczone jako „nieudane” podczas przedłużenia badania uzupełniającego krzywą przeżycia wolnego od zdarzeń Kaplana-Meiera, krytyczną dla pierwotnej hipotezy. W sumie do 100 pacjentów uzyska zgodę i wejdzie do przedłużonego badania, niezależnie od przydziału, na zasadzie „kto pierwszy, ten lepszy”, aby w miarę możliwości uniknąć błędów selekcji. Celem jest wybranie pierwszych 100 osób, które spełnią kryteria i wyrażą zgodę na udział. Plan zakłada dystrybucję 50/50, ale w każdej grupie może nie być dokładnie 50. Według stanu na 1 września 2020 r. 102 osób ukończyło udział w podstawowym 24-miesięcznym badaniu, a informacje dotyczące stosowania DMT po ukończeniu 2-letniego udziału w DISCOMS były dostępne dla 46/102, po 23 osoby w każdej grupie (patrz Tabela 1 poniżej) . Warto zauważyć, że w grupie, która odeszła, 87% pozostało bez DMT, podczas gdy tylko 61% w grupie kontynuującej pozostało na DMT (13/14 na tym samym DMT, jeden przeszedł na alternatywę). Ogółem 74% pozostało w podstawowej grupie przydziałowej. Jeśli wskaźniki te utrzymają się na tym samym poziomie, co więcej DISCOMÓW na zakończenie, osoby, które zaprzestaną leczenia, będą stanowiły około 59% wszystkich zapisanych do przedłużenia okresu próbnego. Ponadto spośród 102 osób, które ukończyły, 20 minęło co najmniej dodatkowe 12 miesięcy od ukończenia DISCOMS, a uczestnikom tym zostanie zaoferowane wejście do przedłużonej próby, jeśli uczestnicy spełnią inne kryteria. Nie będzie placebo ani leczenia pozorowanego.

Procedury badania będą nieco inne dla osób, które kończą 24. miesiąc badania podstawowego i po prostu „przechodzą” na przedłużenie tego samego dnia, w porównaniu z tymi, które już ukończyły badanie. Dla tych, którzy przejdą na 24 miesiąc, uczestnikom DICOMS zostanie zaoferowany udział w przedłużonym okresie próbnym. Jeśli ci uczestnicy wyrażą zgodę na udział, odbędą drugą wizytę studyjną podczas wizyty w 24. miesiącu, która jednocześnie będzie czasem zerowym (T0) dla przedłużenia. Będzie to polegało na uzyskaniu świadomej zgody i przejściu przez kryteria włączenia/wyłączenia. Wszystkie dane z wizyty w miesiącu 24 będą stanowić dane bazowe dla przedłużenia. Obecni i byli uczestnicy badania DISCOMS zostaną zidentyfikowani i przebadani pod kątem kwalifikowalności. Może to obejmować osoby, które przekroczyły już pełny rok od ostatniego udziału w badaniu, o ile uczestnicy ci kontynuowali swoje pierwotne przydziały do ​​grupy po zakończeniu badania podstawowego i przez co najmniej jeden dodatkowy rok lub do nawrotu lub nowego Wystąpiła zmiana w MRI, jak określono w badaniach przesiewowych. Osoby te zostaną wyraźnie uwzględnione po weryfikacji zdarzenia definiującego. Podczas następnej wizyty badawczej lub telefonicznie (jeśli ci uczestnicy ukończyli już pierwotne badanie) z pacjentami skontaktuje się PI i/lub koordynator badania w sprawie udziału w badaniu. Lokalny PI na potrzeby badania zweryfikuje prawidłowość spełnienia kryteriów włączenia, a weryfikacja i zgoda mogą odbywać się osobiście lub drogą elektroniczną. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na wykonanie pojedynczego badania MRI SOC w 36. miesiącu przez neurologa pierwszego kontaktu oraz przesłanie wyników i dysku MRI do ośrodka badawczego w celu oceny przez zaślepionego czytelnika centralnego, tak jak miało to miejsce podczas badania podstawowego. Wszystkie wizyty badawcze będą przeprowadzane w tym samym czasie, co wizyty SOC, jeśli to możliwe, lub jako oddzielne wizyty, jeśli nie jest to możliwe lub pacjent otrzymuje SOC gdzie indziej. W przypadku osób, które przekroczyły 30 miesięcy od początku badania podstawowego, wizyta P1 (rozmowa telefoniczna) nie odbędzie się. Wszyscy pacjenci przejdą wizytę T1 w wieku 36 miesięcy lub dłużej, jeśli ci uczestnicy przekroczyli już 36 miesięcy od rozpoczęcia udziału w badaniu pierwotnym.

Dokładne omówienie badania, podpisanie formularza świadomej zgody oraz potwierdzenie kryteriów włączenia/wyłączenia zostaną zakończone podczas wizyty wyjściowej (T0). Zgoda może być wyrażona osobiście w formie papierowej lub za pomocą e-zgody. W przypadku korzystania z e-zgody uczestnikom zostanie przedstawiony formularz zgody z wyprzedzeniem, a po złożeniu podpisu w systemie REDCap uczestnicy otrzymają plik PDF z tym, co zostało „podpisane” elektronicznie za pośrednictwem REDCap. Zostanie również wygenerowany plik pdf dla zapisów badań. T0 może wystąpić tego samego dnia co T1, jeśli pacjent ukończył już główne badanie DISCOMS i znajduje się w oknie na wizytę w 36. miesiącu. Koordynator badania przeprowadzi jedną rozmowę telefoniczną (P1) 30 miesięcy po włączeniu do pierwotnego badania DISCO MS. Podczas tej rozmowy telefonicznej uczestnik zostanie zapytany o wszelkie nowe lub trwające zdarzenia niepożądane, zmiany leków i wszelkie objawy sugerujące potencjalny nawrót choroby. Jeśli uczestnik dołączy do badania rozszerzonego po tym, jak uczestnik przeszedł już 30 miesięcy po rejestracji w pierwotnej wersji próbnej DISCO MS, uczestnik nie przejdzie P1. Osoby, które przekroczyły już 30 miesięcy od rozpoczęcia podstawowego okresu próbnego DISCOMS, otrzymają odpowiednik oceny telefonicznej na wizycie T0. Uczestnicy przyjdą na 1 dodatkową wizytę studyjną: T1 po 36 miesiącach od rejestracji w oryginalnym badaniu DISCO MS. Podczas T1 pacjenci przejdą zaślepione badanie EDSS i ocenę nawrotu, parametry życiowe, przejdą ocenę SDMT i ukończą wszystkie PRO/choroby współistniejące. Wszystkie PRO/choroby współistniejące można wypełnić w formie papierowej osobiście lub zdalnie za pośrednictwem platformy elektronicznej w oknie wizyty, w zależności od miejsca i potrzeb pacjenta. Uczestnicy zostaną również poddani standardowemu skanowi MRI mózgu w T1, w ciągu 60 dni przed i 120 dni po wizycie studyjnej. Uczestnicy, którzy przekroczyli już 12 miesięcy od zakończenia badania podstawowego, będą nadal rekrutowani i po prostu odbędą wizytę T1 w najbliższym dogodnym dla nich terminie. Maksymalne okno będzie wynosić 30 miesięcy po zakończeniu badania podstawowego lub 54 miesiące od rozpoczęcia programu DISCOMS. Uczestników należy zawsze zbliżać do wieku 36 miesięcy. Ostatnia wizyta studyjna niektórych uczestników w ramach pierwotnego badania DISCO MS odbędzie się w wieku 18 miesięcy. W przypadku tych osób wizyta P1 odbędzie się 24 miesiące po włączeniu do pierwotnego badania, a wizyta T1 nastąpi 30 miesięcy po włączeniu do pierwotnego badania.

Wszyscy uczestnicy przejdą wizytę T1, która będzie obejmować formalną, zaślepioną ocenę nawrotu przez lekarza badającego (osobę oceniającą EDSS) we współpracy z PI (patrz sekcja E). Przed włączeniem lekarz rejestrujący poświadczy, na podstawie osobistego przeglądu wcześniejszych skanów MRI i/lub raportów, które będą zawierać dane z 24-miesięcznego podstawowego badania DISCOMS, że skany były stabilne przez co najmniej 4,5 roku (przegląd minimum dwóch skanów, choć może być ich więcej, w odstępie co najmniej 4,5 roku). Skany MRI w T1, 36+ miesięcy po rozpoczęciu udziału w badaniu pierwotnym, zostaną wykonane zgodnie ze zwykłym SOC, opłaconym przez ubezpieczenie pacjenta, w dowolnym miejscu, z którego pacjent normalnie korzysta (najlepiej za każdym razem ten sam skaner i najlepiej tym samym skanerem co miejsce badania) i powinno być wykonane na aparacie MRI z magnesem 1,5 Tesli lub większym, z kontrastem lub bez. Gadolin może zostać wstrzymany według uznania PI lub na prośbę pacjenta. Okno dla MRI T1 będzie miało miejsce 60 dni przed lub 120 dni po wizycie badawczej T1 i zostanie przeanalizowane przez centralnego, certyfikowanego przez komisję, zaślepionego neuroradiologa pod kątem nowej aktywności w porównaniu z wcześniejszymi skanami. Wszystkie skany MRI zostaną odczytane lokalnie ze względów bezpieczeństwa i klinicznych, a PI przekażą neurologowi pierwszego kontaktu wszelkie istotne wyniki SM lub inne niż SM (jeśli badacz nie jest neurologiem pierwszego kontaktu). Każda nowa zmiana udokumentowana na obrazie T1 MRI spowoduje dostarczenie w ciągu 48 godzin zawiadomienia do PI, że pacjent osiągnął punkt końcowy badania, wraz z opisem istotnych ustaleń.

W przypadku podejrzenia nawrotu, pacjent zostanie poinstruowany, aby w ciągu 48 godzin od pojawienia się nowych objawów skontaktować się z lekarzem i koordynatorem badania w swojej lokalnej placówce i zgłosić się na nieplanowaną wizytę w celu oceny nawrotu w ciągu siedmiu dni od wystąpienia objawów. Stosowanie kortykosteroidów będzie zależało od decyzji pacjenta i lokalnego lekarza prowadzącego lub innego lekarza. Stosowanie ogólnoustrojowych sterydów do leczenia objawów SM zostanie uznane za nawrót zdefiniowany w protokole. Podobnie jak na wizytach planowych, stwierdzenie nawrotu na wizycie nieplanowanej zostanie wykonane przez zaślepionego egzaminatora EDSS, który wykona EDSS i dopiero wtedy otrzyma informację o ostatnim wywiadzie klinicznym.