Descontinuação das Terapias Modificadoras da Doença (DMTs) na Esclerose Múltipla (EM): Extensão do Estudo DISCOMS

Este será um estudo pragmático não randomizado e cego para o avaliador, que é uma extensão do estudo randomizado de descontinuação (RDT), DISCOMS. Embora os RDTs tenham sido realizados em pacientes com câncer e artrite reumatoide, o protocolo DISCOMS original foi o primeiro estudo desse tipo na EM. Os locais de estudo serão limitados aos 10 principais locais de recrutamento do estudo DISCOMS devido a questões financeiras e de custo-efetividade. Esses locais terão participantes que completaram de 18 a 24 meses do estudo primário. Na prática, a grande maioria, senão todos, terá completado 24 meses. Os investigadores incluirão explicitamente qualquer um que tenha concluído, incluindo aqueles que já tenham excedido 12 meses adicionais após a conclusão do estudo primário. Indivíduos que concluíram com sucesso (mantiveram a designação original do medicamento e não atingiram o endpoint primário do DISCOMS) o estudo DISCOMS primário e estão dispostos a manter sua designação original do medicamento após a conclusão e por mais 12 meses terão entrada na extensão. A única exceção a isso serão os indivíduos que continuaram a atribuição original do medicamento durante e após o estudo primário, até 24 meses, mas que tiveram uma recaída, nova lesão de ressonância magnética ou outro motivo relacionado à EM entre os meses 24 e 36 que resultou em sua mudança de atribuição de medicação. Esses indivíduos podem e devem ser incluídos e contados como "reprovados" durante o estudo de extensão completando a curva de sobrevida livre de eventos de Kaplan-Meier, crítica para a hipótese original. Um total de até 100 pacientes será consentido e entrará no estudo de extensão, independentemente da atribuição, por ordem de chegada para evitar vieses de seleção na medida do possível. A intenção é levar os primeiros 100 que cumprirem os critérios e concordarem em participar. O plano é uma distribuição 50/50, mas pode não haver exatamente 50 em cada grupo. Em 1º de setembro de 2020, 102 haviam concluído a participação no estudo primário de 24 meses, e as informações sobre o uso de DMT após o término da participação de 2 anos no DISCOMS estavam disponíveis para 46/102, 23 em cada grupo (consulte a Tabela 1 abaixo) . Notavelmente, no grupo Descontinuar, 87% permaneceram sem DMT, enquanto apenas 61% no grupo Continuar permaneceram em DMT (13/14 no mesmo DMT, um trocando para uma alternativa). Em geral, 74% permaneceram no grupo de atribuição primária. Se essas proporções permanecerem consistentes à medida que mais DISCOMS forem concluídos, os descontinuados representarão aproximadamente 59% do total de inscritos no estudo de extensão. Além disso, dos 102 participantes, 20 também passaram pelo menos 12 meses adicionais desde a conclusão do DISCOMS, e esses participantes serão convidados a entrar no estudo de extensão, caso cumpram os critérios. Não haverá placebo nem tratamento falso.

Os procedimentos do estudo serão ligeiramente diferentes para aqueles que estão concluindo o Mês 24 do teste primário e simplesmente "passando" para a extensão no mesmo dia, em comparação com aqueles que já concluíram o estudo. Para os participantes no Mês 24, os participantes do DISCOMS receberão uma oferta de participação no teste de extensão. Se esses participantes concordarem em participar, eles farão uma segunda visita de estudo na visita do Mês 24, que simultaneamente será o Tempo Zero (T0) para a extensão. Isso consistirá na obtenção do consentimento informado e na passagem por critérios de Inclusão/Exclusão. Todos os dados da visita do Mês 24 incluirão os dados de linha de base para a extensão. Os participantes atuais e anteriores do estudo DISCOMS serão identificados e selecionados para elegibilidade. Isso pode incluir indivíduos que já tenham ultrapassado um ano completo desde a última participação no estudo, desde que esses participantes continuem sua designação de grupo original após a conclusão do estudo primário e por pelo menos mais um ano, ou até uma recaída ou nova Ocorreu lesão de ressonância magnética, conforme determinado na triagem. Esses indivíduos serão explicitamente incluídos, mediante verificação do evento definidor. Os pacientes serão abordados em sua próxima visita do estudo ou por telefone (se esses participantes já tiverem concluído o estudo original) pelo PI e/ou um coordenador do estudo sobre a participação no estudo. O PI local para o estudo verificará a precisão do cumprimento dos critérios de inclusão, e a triagem e o consentimento podem ocorrer pessoalmente ou por meios eletrônicos. Os participantes devem concordar em ter um único SOC, MRI do mês 36 feito por seu neurologista principal e ter os resultados e o disco de MRI enviados para o local do estudo, para serem avaliados por um leitor central cego, como foi feito durante o teste primário. Todas as visitas de pesquisa serão realizadas ao mesmo tempo que as visitas do SOC, quando possível, ou como visitas separadas, se não for possível ou se o paciente receber o SOC em outro lugar. Para aqueles que ultrapassaram 30 meses desde o início do estudo primário, a visita P1 (um telefonema) não ocorrerá. Todos os pacientes passarão pela visita T1 aos 36 meses, ou mais, caso esses participantes já tenham excedido 36 meses desde o início de sua participação no estudo primário.

Uma discussão completa do estudo, a assinatura do formulário de consentimento informado e a confirmação dos critérios de inclusão/exclusão serão concluídas durante a visita inicial (T0). O consentimento pode ser feito pessoalmente em papel ou por e-consentimento. Se utilizar o consentimento eletrônico, os participantes receberão um formulário de consentimento com antecedência e, após a assinatura no sistema REDCap, os participantes receberão um pdf do que foi 'assinado' eletronicamente via REDCap. Um pdf também será gerado para registros de estudo. T0 pode ocorrer no mesmo dia que T1 se o paciente já tiver concluído o estudo DISCOMS principal e estiver dentro da janela para a visita do Mês 36. Haverá uma ligação telefônica (P1), conduzida pelo coordenador do estudo, 30 meses após a inscrição no estudo DISCO MS original. Neste telefonema, o participante será questionado sobre quaisquer eventos adversos novos ou em andamento, mudanças nos medicamentos e quaisquer sintomas que sugiram uma possível recaída. Se o participante ingressar no estudo de extensão depois de já ter passado 30 meses após a inscrição no teste DISCO MS original, o participante não fará P1. Aqueles que já ultrapassaram 30 meses desde o início do teste DISCOMS primário terão o equivalente à avaliação por telefone na visita T0. Os participantes virão para 1 visita de estudo adicional: T1 aos 36 meses após a inscrição no estudo DISCO MS original. Durante o T1, os pacientes serão submetidos a um exame cego de EDSS e avaliação de recaída, sinais vitais, completarão uma avaliação SDMT e concluirão todos os PROs/comorbidades. Todos os PROs/comorbidades podem ser preenchidos em papel pessoalmente ou remotamente por meio da plataforma eletrônica dentro da janela de visita, com base nas necessidades do local e do paciente. Os participantes também passarão por uma ressonância magnética cerebral padrão em T1, 60 dias antes e 120 dias após a visita do estudo. Os participantes que já ultrapassaram 12 meses do final do teste primário ainda serão recrutados e simplesmente farão a visita T1 assim que possível. A janela máxima será de 30 meses após a conclusão do estudo primário ou 54 meses desde o início do DISCOMS. Os participantes devem sempre ser trazidos o mais próximo possível de 36 meses. A visita de estudo final de alguns participantes para o estudo DISCO MS original será aos 18 meses. Para esses indivíduos, a visita P1 ocorrerá 24 meses após a inscrição no estudo original e a T1 ocorrerá 30 meses após a inscrição no estudo original.

Todos os participantes passarão pela visita T1, que incluirá uma avaliação de recaída formal e cega pelo médico examinador (avaliador do EDSS) em conjunto com o PI (consulte a seção E). Antes da inscrição, o médico inscrito certificará, com base em sua revisão pessoal dos exames de ressonância magnética anteriores e/ou relatórios que incluirão dados do estudo DISCOMS primário de 24 meses, que os exames permaneceram estáveis ​​por um período mínimo de 4,5 anos (revisão mínimo de dois exames, embora possa ser mais, separados por pelo menos 4,5 anos). Exames de ressonância magnética em T1, mais de 36 meses após o início da participação no estudo primário, serão realizados de acordo com o SOC usual, pagos pelo seguro do paciente, em qualquer local normalmente usado pelo paciente (de preferência o mesmo scanner todas as vezes e, de preferência, o mesmo scanner do local da investigação), e deve ser feito em uma máquina de ressonância magnética com ímã de 1,5 Tesla ou maior, com e sem contraste. O gadolínio pode ser retido a critério do PI ou solicitação do paciente. A janela para ressonâncias magnéticas T1 será de 60 dias antes ou 120 dias após a visita do estudo T1 e será analisada por um neurorradiologista central, certificado e cego para novas atividades em comparação com exames anteriores. Todos os exames de ressonância magnética serão lidos localmente para fins clínicos e de segurança, e os PIs comunicarão quaisquer achados significativos de EM ou não-EM ao neurologista principal (caso o investigador não seja o neurologista principal). Qualquer nova lesão documentada na T1 MRI irá enviar um aviso dentro de 48 horas, ao PI, de que o paciente atingiu o objetivo do estudo, com uma descrição dos achados relevantes.

No caso de suspeita de recaída, o paciente será instruído a entrar em contato com seu médico e o coordenador do estudo em seu local dentro de 48 horas a partir de novos sintomas e comparecer para uma consulta não agendada e avaliação de recaída dentro de sete dias após o início dos sintomas. O uso de corticosteroides ficará a critério do paciente e do PI local ou outro médico. O uso de esteróides sistêmicos para tratar os sintomas da EM será considerado uma recaída definida pelo protocolo. Assim como nas visitas agendadas, a determinação de recidiva em uma visita não agendada será feita pelo examinador cego do EDSS, que fará o EDSS e só então receberá informações sobre a história clínica recente.