Seponering af sygdomsmodificerende terapier (DMT'er) ved multipel sklerose (MS): Udvidelse af DISCOMS-undersøgelsen

Dette vil være et ikke-randomiseret, rater-blindet pragmatisk forsøg, som er en forlængelse af det randomiserede ophørsforsøg (RDT), DISCOMS. Mens RDT'er er blevet udført i cancer- og reumatoid arthritispatienter, var den originale DISCOMS-protokol den første sådanne undersøgelse i MS. Studiesteder vil være begrænset til de 10 bedste rekrutteringssteder fra DISCOMS-undersøgelsen på grund af økonomiske og omkostningseffektive problemer. Disse steder vil have deltagere, der har gennemført 18-24 måneder af den primære undersøgelse. I praksis vil langt de fleste, hvis ikke alle, have gennemført 24 måneder. Efterforskerne vil eksplicit inkludere alle, der har afsluttet, inklusive dem, der allerede har overskredet 12 yderligere måneder efter afslutningen af ​​det primære forsøg. Personer, der med succes har gennemført (beholdt den oprindelige lægemiddeltildeling og ikke opfyldt det primære endepunkt for DISCOMS) det primære DISCOMS-forsøg og er villige til at beholde deres oprindelige lægemiddeltildeling efter afslutning og i yderligere 12 måneder, vil blive tilbudt adgang til forlængelsen. Den eneste undtagelse herfra vil være personer, der fortsatte den oprindelige lægemiddeltildeling under og efter det primære forsøg i op til 24 måneder, men som derefter havde et tilbagefald, ny MR-læsion eller anden MS-relateret årsag mellem 24 og 36 måneder, hvilket resulterede i i deres ændring af medicinopgave. Disse individer kan og bør inkluderes og tælles som "mislykkede" under forlængelsesforsøget, der afslutter Kaplan-Meier-hændelsesfri overlevelseskurve, der er kritisk for den oprindelige hypotese. I alt op til 100 patienter vil få samtykke og deltage i forlængelsesforsøg, uanset opgave, efter først til mølle-princippet for at undgå selektionsbias i det omfang det er muligt. Hensigten er at tage de første 100, der opfylder kriterierne og accepterer at deltage. Planen er en 50/50-fordeling, men der er måske ikke lige 50 i hver gruppe. 1. september 2020 havde 102 gennemført deltagelse i det primære 24-måneders studie, og information om DMT-brug efter endt 2-års deltagelse i DISCOMS var tilgængelig for 46/102, 23 i hver gruppe (se tabel 1 nedenfor) . Især i Afbryd-gruppen forblev 87 % fra DMT, mens kun 61 % i Fortsæt-gruppen forblev på DMT (13/14 på samme DMT, hvor en skiftede til et alternativ). Samlet set forblev 74 % i den primære opgavegruppe. Hvis disse forhold forbliver konsekvente, efterhånden som flere afslutter DISCOMS, vil afbrudte personer tegne sig for ca. 59 % af det samlede antal tilmeldte til forlængelsesprøven. Ud af de 102 fuldførere er 20 også gået mindst yderligere 12 måneder siden afslutningen af ​​DISCOMS, og disse deltagere vil blive tilbudt adgang til forlængelsesforsøget, hvis disse deltagere ellers opfylder kriterierne. Der vil ikke være nogen placebo og ingen falsk behandling.

Undersøgelsesprocedurerne vil være lidt anderledes for dem, der gennemfører måned 24 af det primære forsøg og blot "ruller over" til forlængelse samme dag, sammenlignet med dem, der allerede har gennemført undersøgelsen. For dem, der ruller over i måned 24, vil DISCOMS-deltagere blive tilbudt deltagelse i forlængelsesprøven. Hvis disse deltagere indvilliger i at deltage, vil disse deltagere aflægge et andet studiebesøg ved måned 24-besøget, som samtidig vil være Time Zero (T0) for forlængelsen. Dette vil bestå i at indhente informeret samtykke og gennemgå inklusions-/eksklusionskriterier. Alle data fra måned 24 besøg vil omfatte baseline data for udvidelsen. Nuværende og tidligere deltagere i DISCOMS-studiet vil blive identificeret og screenet for berettigelse. Dette kan omfatte personer, der allerede har overskredet et helt år siden sidste deltagelse i forsøget, så længe disse deltagere fortsatte deres oprindelige gruppeopgave efter afslutningen af ​​den primære undersøgelse og i mindst et ekstra år, eller indtil et tilbagefald eller ny MRI-læsion opstod, som bestemt ved screening. Disse personer vil eksplicit blive inkluderet efter verifikation af den afgørende begivenhed. Patienter vil blive kontaktet ved deres næste undersøgelsesbesøg eller telefonisk (hvis disse deltagere allerede har gennemført den oprindelige undersøgelse) af PI og/eller en undersøgelseskoordinator om deltagelse i undersøgelsen. Den lokale PI for undersøgelsen vil verificere nøjagtigheden af ​​opfyldelse af inklusionskriterier, og screening og samtykke kan finde sted personligt eller elektronisk. Deltagerne skal acceptere at få foretaget en enkelt SOC, måned 36 MR af deres primære neurolog og få resultaterne og MR-disken sendt til undersøgelsesstedet, for at blive vurderet af en blindet central læser, som det er blevet gjort under det primære forsøg. Alle forskningsbesøg vil blive gennemført samtidig med SOC-besøg, når det er muligt, eller som separate besøg, hvis det ikke er muligt, eller patienten modtager SOC andetsteds. For dem, der har overskredet 30 måneder fra start i det primære forsøg, vil P1-besøget (et telefonopkald) ikke forekomme. Alle patienter vil gennemgå T1-besøget efter 36 måneder, eller længere, hvis disse deltagere allerede har overskredet 36 måneder fra begyndelsen af ​​deres deltagelse i det primære forsøg.

En grundig diskussion af forsøget, underskrivelse af den informerede samtykkeformular og bekræftelse af inklusions-/eksklusionskriterier vil blive gennemført under baseline-besøget (T0). Samtykke kan ske personligt på papir eller ved hjælp af e-samtykke. Ved brug af e-samtykke vil deltagerne få præsenteret en samtykkeerklæring i forvejen, og ved underskrift i REDCap-systemet vil deltagerne modtage en pdf af, hvad der blev 'underskrevet' elektronisk via REDCap. Der vil også blive genereret en pdf til studieoptegnelser. T0 kan forekomme på samme dag som T1, hvis patienten allerede har gennemført DISCOMS-hovedundersøgelsen og er inden for vinduet for måned 36 besøg. Der vil være et telefonopkald (P1), udført af studiekoordinatoren, 30 måneder efter tilmelding til det oprindelige DISCO MS-forsøg. Ved dette telefonopkald vil deltageren blive spurgt om eventuelle nye eller igangværende bivirkninger, ændringer af medicin og eventuelle symptomer, der tyder på et potentielt tilbagefald. Hvis deltageren tilslutter sig udvidelsesundersøgelsen, efter at deltageren allerede har bestået 30 måneder efter tilmelding i det oprindelige DISCO MS-forsøg, vil deltageren ikke udføre P1. De, der allerede har overskredet 30 måneder siden påbegyndelsen af ​​det primære DISCOMS-forsøg, vil have det svarende til telefonvurderingen ved T0-besøget. Deltagerne vil komme til 1 yderligere studiebesøg: T1 36 måneder efter tilmelding i det originale DISCO MS-forsøg. I løbet af T1 vil patienter gennemgå en blindet EDSS-undersøgelse og tilbagefaldsvurdering, vitale funktioner, gennemføre en SDMT-vurdering og fuldføre alle PRO'er/komorbiditeter. Alle PRO'er/komorbiditeter kan udfyldes på papir personligt eller eksternt via den elektroniske platform inden for besøgsvinduet, baseret på stedets og patientens behov. Deltagerne vil også gennemgå en standardbehandling MR-scanning af hjernen ved T1 inden for 60 dage før og 120 dage efter studiebesøget. Deltagere, der allerede har overskredet 12 måneder fra afslutningen af ​​det primære forsøg, vil stadig blive rekrutteret og foretager blot T1-besøget så tidligt som muligt. Den maksimale periode vil være 30 måneder efter afslutningen af ​​den primære undersøgelse, eller 54 måneder efter start af DISCOMS. Deltagere bør altid bringes ind så tæt på 36 måneder som muligt. Nogle deltageres sidste studiebesøg for det originale DISCO MS-studie vil være efter 18 måneder. For disse emner vil P1-besøget finde sted 24 måneder efter tilmelding til den oprindelige undersøgelse, og T1 vil finde sted 30 måneder efter tilmelding til den oprindelige undersøgelse.

Alle deltagere vil gennemgå T1-besøget, som vil omfatte en formel, blindet tilbagefaldsvurdering af den undersøgende læge (EDSS-bedømmer) i forbindelse med PI (se afsnit E). Inden tilmeldingen bekræfter den tilmeldte læge, baseret på deres personlige gennemgang af de tidligere MR-scanninger og/eller rapporter, som vil omfatte data fra det 24 måneders primære DISCOMS-forsøg, at scanningerne har været stabile i minimum 4,5 år (gennemgang) af minimum to scanninger, selvom det kunne være flere, adskilt med mindst 4,5 år). MR-scanninger ved T1, 36+ måneder efter påbegyndelse af deltagelse i det primære forsøg, vil blive udført som sædvanligt SOC, betalt af patientforsikringen, uanset hvilket sted patienten normalt bruger (helst den samme scanner hver gang, og helst samme scanner som undersøgelsesstedet), og skal udføres på en MR-maskine med magnet 1,5 Tesla eller større, med og uden kontrast. Gadolinium kan tilbageholdes efter PI'ers skøn eller efter anmodning fra patienten. Vinduet for T1 MRI vil være 60 dage før eller 120 dage efter T1 studiebesøget og vil blive analyseret af en central, bestyrelsescertificeret, blindet neuro-radiolog for ny aktivitet sammenlignet med tidligere scanninger. Alle MR-scanninger vil blive læst lokalt af sikkerhedsmæssige og kliniske årsager, og PI'er vil kommunikere alle væsentlige MS- eller ikke-MS-fund til den primære neurolog (hvis investigator ikke er den primære neurolog). Enhver ny læsion dokumenteret på T1 MR-scanningen vil bede om levering af en meddelelse inden for 48 timer til PI om, at patienten har opnået studiets endepunkt med en beskrivelse af relevante fund.

I tilfælde af mistanke om tilbagefald vil patienten blive bedt om at kontakte deres læge og studiekoordinatoren på deres lokale sted inden for 48 timer efter nye symptomer og komme ind til et uplanlagt besøg og tilbagefaldsevaluering inden for syv dage efter symptomdebut. Brug af kortikosteroider vil være efter patientens og den lokale PI eller anden læges skøn. Brug af systemiske steroider til behandling af MS-symptomer vil blive konkluderet som et protokoldefineret tilbagefald. Som ved planlagte besøg vil fastlæggelsen af ​​et tilbagefald ved et ikke-planlagt besøg blive foretaget af den blindede EDSS-eksaminator, som vil udføre EDSS og først derefter modtage information om nyere kliniske historie.