Stopzetting van ziektemodificerende therapieën (DMT's) bij multiple sclerose (MS): uitbreiding van de DISCOMS-studie

Dit wordt een niet-gerandomiseerde, beoordelaarsblinde pragmatische studie, die een uitbreiding is van de gerandomiseerde stopzettingsstudie (RDT), DISCOMS. Hoewel RDT's zijn uitgevoerd bij patiënten met kanker en reumatoïde artritis, was het oorspronkelijke DISCOMS-protocol het eerste dergelijke onderzoek bij MS. Onderzoekslocaties zullen worden beperkt tot de top 10 van wervingssites uit de DISCOMS-studie vanwege financiële en kosteneffectiviteitsproblemen. Die sites zullen deelnemers hebben die 18-24 maanden van de primaire studie hebben voltooid. In de praktijk zal de overgrote meerderheid, zo niet alle, 24 maanden hebben volbracht. De onderzoekers zullen expliciet iedereen opnemen die het primaire onderzoek heeft voltooid, inclusief degenen die al meer dan 12 extra maanden na voltooiing van het primaire onderzoek hebben afgelegd. Personen die met succes de primaire DISCOMS-studie hebben voltooid (oorspronkelijke medicijntoewijzing behouden en het primaire eindpunt van DISCOMS niet hebben bereikt) en bereid zijn hun oorspronkelijke medicijntoewijzing te behouden na voltooiing en voor nog eens 12 maanden, wordt toegang tot de verlenging aangeboden. De enige uitzondering hierop zijn personen die tijdens en na het primaire onderzoek tot 24 maanden doorgingen met de oorspronkelijke medicijntoewijzing, maar die vervolgens tussen 24 en 36 maanden een terugval, een nieuwe MRI-laesie of een andere MS-gerelateerde reden kregen die resulteerde in bij hun verandering van medicatietoewijzing. Deze personen kunnen en moeten worden opgenomen en als "falend" worden geteld tijdens de verlengingsproef die de Kaplan-Meier-gebeurtenisvrije overlevingscurve voltooit die essentieel is voor de oorspronkelijke hypothese. In totaal zullen maximaal 100 patiënten toestemming krijgen en deelnemen aan de verlengingsstudie, ongeacht de toewijzing, op basis van wie het eerst komt, het eerst maalt om selectiebias zoveel mogelijk te voorkomen. De bedoeling is om de eerste 100 die aan de criteria voldoen te nemen en ermee in te stemmen deel te nemen. Het plan is voor een 50/50 verdeling, maar het kan zijn dat er niet precies 50 in elke groep zijn. Op 1 september 2020 hadden 102 deelnemers aan het primaire onderzoek van 24 maanden voltooid en informatie over het gebruik van DMT na het beëindigen van de 2-jarige deelname aan DISCOMS was beschikbaar voor 46/102, 23 in elke groep (zie tabel 1 hieronder) . Met name in de Stop-groep bleef 87% van DMT af, terwijl slechts 61% van de Doorgaan-groep op een DMT bleef (13/14 op dezelfde DMT, één schakelde over naar een alternatief). In totaal bleef 74% in de primaire opdrachtgroepering. Als deze verhoudingen consistent blijven naarmate meer DISCOMS eindigen, zullen degenen die stoppen met de behandeling ongeveer 59% uitmaken van het totaal aantal deelnemers aan de verlengingsstudie. Van de 102 voltooiers zijn er 20 ook minstens 12 maanden verder sinds de voltooiing van DISCOMS, en deze deelnemers krijgen toegang tot de verlengingsproef aangeboden, mochten deze deelnemers anderszins aan de criteria voldoen. Er zal geen placebo en geen schijnbehandeling zijn.

De onderzoeksprocedures zullen iets anders zijn voor degenen die maand 24 van de primaire studie afronden en op dezelfde dag gewoon "doorrollen" naar verlenging, in vergelijking met degenen die het onderzoek al hebben afgerond. Voor degenen die in maand 24 overstappen, krijgen DISCOMS-deelnemers deelname aan de verlengingsproef aangeboden. Als deze deelnemers ermee instemmen om deel te nemen, zullen deze deelnemers een tweede studiebezoek afleggen tijdens het bezoek van maand 24, dat tegelijkertijd Time Zero (T0) zal zijn voor de verlenging. Dit zal bestaan ​​uit het verkrijgen van geïnformeerde toestemming en het doornemen van opname-/uitsluitingscriteria. Alle gegevens van het bezoek van maand 24 vormen de basisgegevens voor de verlenging. Huidige en voormalige DISCOMS-studiedeelnemers zullen worden geïdentificeerd en gescreend op geschiktheid. Dit kunnen personen zijn die al meer dan een volledig jaar zijn verstreken sinds de laatste deelname aan het onderzoek, zolang deze deelnemers hun oorspronkelijke groepsopdracht voortzetten na voltooiing van het primaire onderzoek en gedurende ten minste één extra jaar, of tot een terugval of een nieuwe Er trad MRI-laesie op, zoals vastgesteld bij screening. Deze personen zullen expliciet worden opgenomen, na verificatie van de bepalende gebeurtenis. Patiënten zullen bij hun volgende studiebezoek of telefonisch (als deze deelnemers het oorspronkelijke onderzoek al hebben afgerond) door de PI en/of een studiecoördinator worden benaderd over deelname aan het onderzoek. De lokale PI voor het onderzoek zal verifiëren of aan de inclusiecriteria wordt voldaan, en screening en toestemming kunnen persoonlijk of langs elektronische weg plaatsvinden. Deelnemers moeten ermee instemmen dat één SOC MRI van maand 36 wordt uitgevoerd door hun primaire neuroloog en dat de resultaten en de MRI-schijf naar de onderzoekslocatie worden gestuurd, om te worden beoordeeld door een geblindeerde centrale lezer, zoals is gedaan tijdens het primaire onderzoek. Alle onderzoeksbezoeken worden indien mogelijk tegelijkertijd met SOC-bezoeken uitgevoerd, of als afzonderlijke bezoeken indien dit niet mogelijk is of de patiënt elders een SOC ontvangt. Voor degenen die meer dan 30 maanden vanaf het begin van de primaire proef zijn verstreken, zal het P1-bezoek (een telefoontje) niet plaatsvinden. Alle patiënten ondergaan het T1-bezoek na 36 maanden, of langer als deze deelnemers al langer dan 36 maanden zijn verstreken vanaf het begin van hun deelname aan het primaire onderzoek.

Een grondige bespreking van het onderzoek, het ondertekenen van het formulier voor geïnformeerde toestemming en de bevestiging van opname-/uitsluitingscriteria zullen worden afgerond tijdens het basisbezoek (T0). Toestemming kan persoonlijk op papier of met behulp van e-toestemming worden gegeven. Bij gebruik van e-toestemming krijgen deelnemers van tevoren een toestemmingsformulier en na ondertekening in het REDCap-systeem ontvangen deelnemers een pdf van wat elektronisch is 'ondertekend' via REDCap. Er wordt ook een pdf gegenereerd voor studiedossiers. T0 kan op dezelfde dag plaatsvinden als T1 als de patiënt het DISCOMS-hoofdonderzoek al heeft afgerond en binnen de termijn voor het bezoek van maand 36 valt. Er zal één telefoontje zijn (P1), uitgevoerd door de studiecoördinator, 30 maanden na inschrijving in de oorspronkelijke DISCO MS-studie. Tijdens dit telefoongesprek wordt de deelnemer gevraagd naar eventuele nieuwe of aanhoudende bijwerkingen, wijzigingen in medicijnen en eventuele symptomen die wijzen op een mogelijke terugval. Als de deelnemer deelneemt aan de verlengingsstudie nadat de deelnemer al 30 maanden na inschrijving in de oorspronkelijke DISCO MS-studie is gepasseerd, zal de deelnemer P1 niet doen. Degenen die al meer dan 30 maanden zijn verstreken sinds het begin van de primaire DISCOMS-proef, krijgen het equivalent van de telefonische beoordeling bij het T0-bezoek. Deelnemers komen voor 1 extra studiebezoek: T1 36 maanden na inschrijving in de oorspronkelijke DISCO MS-studie. Tijdens T1 ondergaan patiënten een geblindeerd EDSS-onderzoek en beoordeling van terugval, vitale functies, een SDMT-beoordeling en alle PRO's/comorbiditeiten. Alle PRO's/comorbiditeiten kunnen op papier worden ingevuld, persoonlijk of op afstand via het elektronische platform binnen het bezoekvenster, op basis van de behoeften van de locatie en de patiënt. Deelnemers ondergaan ook een standaard MRI-scan van de hersenen op T1, binnen 60 dagen vóór en 120 dagen na het studiebezoek. Deelnemers die al meer dan 12 maanden na het einde van de primaire studie zijn verstreken, zullen nog steeds worden geworven en zullen het T1-bezoek zo snel mogelijk afleggen. Het maximale tijdsbestek is 30 maanden na afronding van het primaire onderzoek, of 54 maanden na het starten van DISCOMS. Deelnemers moeten altijd zo dicht mogelijk bij 36 maanden worden binnengebracht. Het laatste studiebezoek van sommige deelnemers aan de oorspronkelijke DISCO MS-studie zal plaatsvinden op 18 maanden. Voor deze proefpersonen vindt het P1-bezoek 24 maanden na inschrijving in het oorspronkelijke onderzoek plaats en T1 30 maanden na inschrijving in het oorspronkelijke onderzoek.

Alle deelnemers ondergaan het T1-bezoek, dat een formele, geblindeerde terugvalbeoordeling door de onderzoekende arts (EDSS-beoordelaar) in samenwerking met de PI omvat (zie sectie E). Voorafgaand aan de inschrijving zal de inschrijvende arts, op basis van zijn persoonlijke beoordeling van de eerdere MRI-scans en/of rapporten die gegevens bevatten van de 24 maanden durende primaire DISCOMS-studie, verklaren dat de scans stabiel zijn geweest gedurende minimaal 4,5 jaar (beoordeling van minimaal twee scans, hoewel het er meer kunnen zijn, met een tussenpoos van ten minste 4,5 jaar). MRI-scans op T1, 36+ maanden na aanvang van deelname aan het primaire onderzoek, zullen worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke SOC, betaald door de patiëntenverzekering, op de plaats die normaal door de patiënt wordt gebruikt (bij voorkeur elke keer dezelfde scanner, en bij voorkeur dezelfde scanner als de onderzoekslocatie), en moet worden uitgevoerd op een MRI-machine met een magneet van 1,5 Tesla of meer, met en zonder contrast. Gadolinium kan worden ingehouden naar goeddunken van de PI of op verzoek van de patiënt. Het venster voor T1-MRI's is 60 dagen vóór of 120 dagen na het T1-onderzoeksbezoek en zal worden geanalyseerd door een centrale, door het bestuur gecertificeerde, geblindeerde neuroradioloog op nieuwe activiteit in vergelijking met eerdere scans. Alle MRI-scans worden lokaal gelezen voor veiligheids- en klinische doeleinden, en PI's zullen significante MS- of niet-MS-bevindingen doorgeven aan de primaire neuroloog (indien de onderzoeker niet de primaire neuroloog is). Elke nieuwe laesie die op de T1 MRI-scan wordt gedocumenteerd, zal binnen 48 uur een bericht aan de PI sturen dat de patiënt het eindpunt van het onderzoek heeft bereikt, met een beschrijving van relevante bevindingen.

In het geval van een vermoedelijke terugval, zal de patiënt geïnstrueerd worden om binnen 48 uur na nieuwe symptomen contact op te nemen met hun arts en de studiecoördinator op hun lokale locatie en binnen zeven dagen na het begin van de symptomen langs te komen voor een ongepland bezoek en evaluatie van de terugval. Het gebruik van corticosteroïden is ter beoordeling van de patiënt en de lokale PI of andere arts. Het gebruik van systemische steroïden om MS-symptomen te behandelen zal worden geconcludeerd als een in het protocol gedefinieerde terugval. Net als bij geplande bezoeken zal de vaststelling van een terugval bij een ongepland bezoek worden gedaan door de geblindeerde EDSS-examinator, die de EDSS zal uitvoeren en pas daarna informatie zal ontvangen over de recente klinische geschiedenis.