Absetzen krankheitsmodifizierender Therapien (DMTs) bei Multipler Sklerose (MS): Verlängerung der DISCOMS-Studie

Dies wird eine nicht-randomisierte, Rater-blinde pragmatische Studie sein, die eine Erweiterung der randomisierten Abbruchstudie (RDT), DISCOMS, darstellt. Während RDTs bei Patienten mit Krebs und rheumatoider Arthritis durchgeführt wurden, war das ursprüngliche DICOMS-Protokoll die erste derartige Studie bei MS. Die Studienstandorte werden aus finanziellen und Kosteneffektivitätsgründen auf die 10 besten Rekrutierungsstandorte aus der DICOMS-Studie beschränkt. Diese Standorte werden Teilnehmer haben, die 18-24 Monate der Primärstudie abgeschlossen haben. In der Praxis wird die überwiegende Mehrheit, wenn nicht alle, 24 Monate absolviert haben. Die Ermittler werden ausdrücklich alle einbeziehen, die abgeschlossen haben, einschließlich derer, die bereits 12 weitere Monate nach Abschluss der primären Studie überschritten haben. Personen, die die primäre DISCOMS-Studie erfolgreich abgeschlossen haben (beibehaltene ursprüngliche Arzneimittelzuweisung und den primären Endpunkt von DICOMS nicht erreicht haben) und bereit sind, ihre ursprüngliche Arzneimittelzuweisung nach Abschluss und für weitere 12 Monate beizubehalten, wird der Eintritt in die Verlängerung angeboten. Die einzige Ausnahme bilden Personen, die die ursprüngliche Arzneimittelzuweisung während und nach der primären Studie bis zu 24 Monate fortgesetzt haben, aber dann zwischen dem 24. und 36. Monat einen Rückfall, eine neue MRT-Läsion oder einen anderen MS-bezogenen Grund hatten, der daraus resultierte bei der Änderung der Medikamentenzuweisung. Diese Personen können und sollten eingeschlossen werden und während des Verlängerungsversuchs als „nicht bestanden“ gezählt werden, um die ereignisfreie Überlebenskurve nach Kaplan-Meier zu vervollständigen, die für die ursprüngliche Hypothese entscheidend ist. Insgesamt werden bis zu 100 Patienten zugelassen und nehmen an der Erweiterungsstudie teil, unabhängig von der Zuweisung, nach dem Prinzip „Wer zuerst kommt, mahlt zuerst“, um Verzerrungen bei der Auswahl so weit wie möglich zu vermeiden. Die Absicht ist, die ersten 100 zu nehmen, die die Kriterien erfüllen und einer Teilnahme zustimmen. Der Plan sieht eine 50/50-Verteilung vor, aber es gibt möglicherweise nicht genau 50 in jeder Gruppe. Bis zum 1. September 2020 hatten 102 die Teilnahme an der primären 24-monatigen Studie abgeschlossen, und Informationen zum DMT-Konsum nach Abschluss der 2-jährigen Teilnahme an DISCOMS waren für 46/102 verfügbar, 23 in jeder Gruppe (siehe Tabelle 1 unten). . Bemerkenswerterweise blieben in der Abbruchgruppe 87 % von DMT ab, während nur 61 % in der Continue-Gruppe auf einem DMT blieben (13/14 auf demselben DMT, einer wechselte zu einer Alternative). Insgesamt verblieben 74 % in der primären Zuordnungsgruppierung. Wenn diese Verhältnisse konstant bleiben, wenn mehr DISCOMS abgeschlossen werden, werden Abbrecher etwa 59 % der Gesamtzahl der Teilnehmer an der Verlängerungsstudie ausmachen. Außerdem sind 20 der 102 Absolvierenden seit Abschluss von DISCOMS mindestens weitere 12 Monate gegangen, und diesen Teilnehmern wird die Teilnahme an der Verlängerungsstudie angeboten, falls diese Teilnehmer ansonsten die Kriterien erfüllen. Es wird kein Placebo und keine Scheinbehandlung geben.

Die Studienverfahren werden für diejenigen, die den 24. Monat der primären Studie abschließen und am selben Tag einfach zur Verlängerung wechseln, etwas anders sein als für diejenigen, die die Studie bereits abgeschlossen haben. Für diejenigen, die im 24. Monat wechseln, wird DICOMS-Teilnehmern die Teilnahme an der Verlängerungsstudie angeboten. Wenn diese Teilnehmer der Teilnahme zustimmen, führen diese Teilnehmer einen zweiten Studienbesuch beim Besuch im Monat 24 durch, der gleichzeitig der Zeitpunkt Null (T0) für die Verlängerung ist. Dies besteht darin, eine Einwilligung nach Aufklärung einzuholen und die Einschluss-/Ausschlusskriterien zu durchlaufen. Alle Daten des Besuchs in Monat 24 bilden die Ausgangsdaten für die Verlängerung. Aktuelle und frühere Teilnehmer der DICOMS-Studie werden identifiziert und auf ihre Eignung hin überprüft. Dies kann Personen einschließen, die seit der letzten Teilnahme an der Studie bereits ein volles Jahr überschritten haben, solange diese Teilnehmer ihre ursprüngliche Gruppenzuordnung nach Abschluss der Primärstudie und für mindestens ein weiteres Jahr oder bis zu einem Rückfall oder erneut fortgesetzt haben Wie beim Screening festgestellt, trat eine MRT-Läsion auf. Diese Personen werden nach Überprüfung des maßgeblichen Ereignisses ausdrücklich eingeschlossen. Die Patienten werden bei ihrem nächsten Studienbesuch oder telefonisch (wenn diese Teilnehmer die ursprüngliche Studie bereits abgeschlossen haben) vom PI und/oder einem Studienkoordinator auf die Teilnahme an der Studie angesprochen. Der lokale PI für die Studie überprüft die Genauigkeit der Erfüllung der Einschlusskriterien, und das Screening und die Zustimmung können persönlich oder auf elektronischem Wege erfolgen. Die Teilnehmer müssen zustimmen, dass ein einziger SOC, Monat 36 MRT von ihrem primären Neurologen durchgeführt wird und die Ergebnisse und die MRT-Disk an den Studienort gesendet werden, um von einem verblindeten zentralen Leser bewertet zu werden, wie es während der primären Studie getan wurde. Alle Forschungsbesuche werden nach Möglichkeit gleichzeitig mit SOC-Besuchen durchgeführt, oder als separate Besuche, wenn dies nicht möglich ist oder der Patient SOC an anderer Stelle erhält. Für diejenigen, die 30 Monate nach Beginn der Primärstudie überschritten haben, findet der P1-Besuch (ein Telefonanruf) nicht statt. Alle Patienten werden dem T1-Besuch nach 36 Monaten oder länger unterzogen, falls diese Teilnehmer bereits 36 Monate nach Beginn ihrer Teilnahme an der primären Studie vergangen sind.

Eine gründliche Besprechung der Studie, Unterzeichnung der Einverständniserklärung und Bestätigung der Einschluss-/Ausschlusskriterien werden während des Baseline-Besuchs (T0) durchgeführt. Die Zustimmung kann persönlich auf Papier oder per E-Einwilligung erfolgen. Bei Nutzung der E-Einwilligung wird den Teilnehmern vorab ein Einwilligungsformular vorgelegt, und nach Unterzeichnung im REDCap-System erhalten die Teilnehmer eine PDF-Datei dessen, was elektronisch über REDCap „unterschrieben“ wurde. Auch für Studienunterlagen wird ein pdf generiert. T0 kann am selben Tag wie T1 auftreten, wenn der Patient die DICOMS-Hauptstudie bereits abgeschlossen hat und sich innerhalb des Zeitfensters für den Besuch in Monat 36 befindet. 30 Monate nach der Aufnahme in die ursprüngliche DISCO-MS-Studie findet ein Telefonanruf (P1) statt, der vom Studienkoordinator durchgeführt wird. Bei diesem Telefonanruf wird der Teilnehmer nach neuen oder anhaltenden unerwünschten Ereignissen, Medikamentenänderungen und Symptomen gefragt, die auf einen möglichen Rückfall hindeuten. Wenn der Teilnehmer an der Erweiterungsstudie teilnimmt, nachdem der Teilnehmer bereits 30 Monate nach der Aufnahme in die ursprüngliche DISCO MS-Studie vergangen ist, wird der Teilnehmer P1 nicht durchführen. Diejenigen, die seit Beginn der primären DICOMS-Studie 30 Monate bereits überschritten haben, erhalten beim T0-Besuch das Äquivalent der telefonischen Bewertung. Die Teilnehmer kommen für 1 zusätzlichen Studienbesuch: T1 36 Monate nach der Aufnahme in die ursprüngliche DISCO MS-Studie. Während T1 werden die Patienten einer verblindeten EDSS-Untersuchung und Rückfallbewertung unterzogen, Vitalwerte, führen eine SDMT-Bewertung durch und schließen alle PROs/Komorbiditäten ab. Alle PROs/Komorbiditäten können auf Papier persönlich oder aus der Ferne über die elektronische Plattform innerhalb des Besuchsfensters ausgefüllt werden, je nach Bedarf des Standorts und des Patienten. Die Teilnehmer werden außerdem innerhalb von 60 Tagen vor und 120 Tagen nach dem Studienbesuch zu T1 einem Standard-MRT-Scan des Gehirns unterzogen. Teilnehmer, die 12 Monate nach dem Ende der primären Studie bereits überschritten haben, werden weiterhin rekrutiert und führen den T1-Besuch einfach so schnell wie möglich durch. Das maximale Zeitfenster beträgt 30 Monate nach Abschluss der Primärstudie oder 54 Monate seit Beginn von DICOMS. Die Teilnehmer sollten immer so nahe wie möglich an 36 Monaten herangeholt werden. Der letzte Studienbesuch einiger Teilnehmer für die ursprüngliche DISCO-MS-Studie wird nach 18 Monaten stattfinden. Bei diesen Probanden findet der P1-Besuch 24 Monate nach der Aufnahme in die ursprüngliche Studie statt, und der T1-Besuch erfolgt 30 Monate nach der Aufnahme in die ursprüngliche Studie.

Alle Teilnehmer werden dem T1-Besuch unterzogen, der eine formelle, verblindete Rückfallbewertung durch den untersuchenden Arzt (EDSS-Rater) in Zusammenarbeit mit dem PI umfasst (siehe Abschnitt E). Vor der Einschreibung bescheinigt der einschreibende Arzt auf der Grundlage seiner persönlichen Überprüfung früherer MRT-Scans und/oder Berichte, die Daten aus der 24-monatigen primären DISCOMS-Studie enthalten, dass die Scans seit mindestens 4,5 Jahren stabil sind (Überprüfung von mindestens zwei Scans, obwohl es mehr sein könnten, getrennt durch mindestens 4,5 Jahre). MRT-Scans zu T1, 36+ Monate nach Beginn der Teilnahme an der primären Studie, werden gemäß der üblichen SOC durchgeführt, bezahlt von der Patientenversicherung, an dem Ort, der normalerweise vom Patienten verwendet wird (vorzugsweise jedes Mal derselbe Scanner und vorzugsweise derselbe Scanner wie am Untersuchungsort) und sollte auf einem MRT-Gerät mit einem Magneten von 1,5 Tesla oder mehr, mit und ohne Kontrastmittel durchgeführt werden. Gadolinium kann nach Ermessen des PI oder auf Wunsch des Patienten zurückgehalten werden. Das Fenster für T1-MRTs ist 60 Tage vor oder 120 Tage nach dem T1-Studienbesuch und wird von einem zentralen, vom Board zertifizierten, verblindeten Neuroradiologen auf neue Aktivität im Vergleich zu früheren Scans analysiert. Alle MRT-Scans werden aus Sicherheits- und klinischen Gründen vor Ort ausgewertet, und die PIs teilen dem primären Neurologen alle signifikanten MS- oder Nicht-MS-Befunde mit (sollte der Prüfarzt nicht der primäre Neurologe sein). Jede neue Läsion, die auf dem T1-MRT-Scan dokumentiert wird, führt dazu, dass dem PI innerhalb von 48 Stunden eine Benachrichtigung übermittelt wird, dass der Patient den Endpunkt der Studie erreicht hat, mit einer Beschreibung der relevanten Befunde.

Im Falle eines vermuteten Rückfalls wird der Patient angewiesen, sich innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten neuer Symptome an seinen Arzt und den Studienkoordinator an seinem örtlichen Standort zu wenden und innerhalb von sieben Tagen nach Auftreten der Symptome zu einem außerplanmäßigen Besuch und einer Rückfalluntersuchung zu kommen. Die Anwendung von Kortikosteroiden liegt im Ermessen des Patienten und des örtlichen PI oder eines anderen Arztes. Die Anwendung von systemischen Steroiden zur Behandlung von MS-Symptomen wird als protokolldefinierter Rückfall gewertet. Wie bei planmäßigen Visiten erfolgt die Feststellung eines Rückfalls bei außerplanmäßigen Visiten durch den verblindeten EDSS-Untersucher, der die EDSS durchführt und erst dann Informationen über die aktuelle klinische Vorgeschichte erhält.