Прекращение терапии, модифицирующей заболевание (DMT) при рассеянном склерозе (РС): расширение исследования DISCOMS

Это будет нерандомизированное, оценочное слепое практическое исследование, которое является продолжением рандомизированного исследования отмены (RDT), DISCOMS. В то время как ДЭТ проводились у пациентов с раком и ревматоидным артритом, оригинальный протокол DISCOMS был первым таким исследованием при РС. Учебные центры будут ограничены 10 лучшими рекрутинговыми сайтами из исследования DISCOMS из-за проблем с финансами и экономической эффективностью. На этих сайтах будут участники, прошедшие 18–24 месяца первичного исследования. На практике подавляющее большинство, если не все, пройдут 24 месяца. Исследователи будут явно включать всех, кто завершил, в том числе тех, кто уже превысил 12 дополнительных месяцев после завершения основного испытания. Лица, которые успешно завершили (сохранили первоначальное назначение препарата и не достигли первичной конечной точки DISCOMS) первичное исследование DISCOMS и желают сохранить свое первоначальное назначение препарата после завершения и в течение дополнительных 12 месяцев, получат возможность участия в продлении. Единственным исключением из этого будут люди, которые продолжали первоначальное назначение препарата во время и после первичного испытания до 24 месяцев, но у которых затем возник рецидив, новое поражение МРТ или другая причина, связанная с РС, в период с 24 по 36 месяцы, которые привели к при смене назначения лекарств. Эти люди могут и должны быть включены и засчитаны как «неудачные» во время расширенного испытания, завершающего кривую бессобытийной выживаемости Каплана-Мейера, имеющую решающее значение для исходной гипотезы. В общей сложности до 100 пациентов получат согласие и примут участие в расширенном испытании, независимо от назначения, в порядке очереди, чтобы, насколько это возможно, избежать предвзятости при отборе. Цель состоит в том, чтобы взять первых 100 человек, которые соответствуют критериям и согласны участвовать. Планируется распределение 50/50, но в каждой группе может быть не ровно 50 человек. По состоянию на 1 сентября 2020 г. 102 человека завершили первичное 24-месячное исследование, а информация об употреблении ДМТ после завершения 2-летнего участия в DISCOMS была доступна для 46 из 102, по 23 человека в каждой группе (см. Таблицу 1 ниже). . Примечательно, что в группе «Прекратить» 87% не принимали ДМТ, в то время как в группе «Продолжить» только 61% продолжали принимать ДМТ (13/14 принимали тот же ДМТ, один переключился на альтернативу). В целом 74% остались в группе основного задания. Если эти соотношения останутся стабильными по мере того, как все больше людей завершат DISCOMS, то лица, прекратившие подписку, будут составлять примерно 59% от общего числа участников расширенной пробной версии. Кроме того, из 102 участников, 20 также прошли еще как минимум 12 месяцев с момента завершения DISCOMS, и этим участникам будет предложено участие в расширенном испытании, если эти участники в остальном соответствуют критериям. Не будет плацебо и фиктивного лечения.

Процедуры исследования будут немного отличаться для тех, кто завершает 24-й месяц основного испытания и просто «переходит» на продление в тот же день, по сравнению с теми, кто уже завершил исследование. Для тех, кто переходит на 24-й месяц, участникам DISCOMS будет предложено участие в расширенной пробной версии. Если эти участники согласятся участвовать, они проведут вторую учебную поездку во время визита через 24 месяца, который одновременно будет нулевым временем (T0) для продления. Это будет заключаться в получении информированного согласия и выполнении критериев включения/исключения. Все данные о посещении в 24-м месяце будут включать базовые данные для продления. Текущие и прошлые участники исследования DISCOMS будут определены и проверены на соответствие требованиям. Это может включать лиц, которые уже превысили полный год с момента последнего участия в испытании, при условии, что эти участники продолжали свое первоначальное групповое назначение после завершения основного исследования и, по крайней мере, в течение еще одного года, или до рецидива или нового Произошло поражение МРТ, как определено при скрининге. Эти лица будут явно включены после проверки определяющего события. PI и/или координатор исследования свяжутся с пациентами во время их следующего исследовательского визита или по телефону (если эти участники уже завершили первоначальное исследование) по поводу участия в исследовании. Местный PI для исследования проверит точность соответствия критериям включения, а скрининг и согласие могут проводиться лично или с помощью электронных средств. Участники должны согласиться на однократную МРТ через 36 месяцев SOC, выполненную их основным неврологом, и отправить результаты и диск МРТ в исследовательский центр для оценки ослепленным центральным ридером, как это было сделано во время основного испытания. Все исследовательские визиты будут проводиться одновременно с посещениями SOC, если это возможно, или в виде отдельных визитов, если это невозможно или пациент получает SOC в другом месте. Для тех, у кого прошло более 30 месяцев с момента начала первичного испытания, посещение P1 (телефонный звонок) не произойдет. Все пациенты пройдут визит T1 через 36 месяцев или дольше, если эти участники уже превысят 36 месяцев с начала их участия в первичном исследовании.

Тщательное обсуждение исследования, подписание формы информированного согласия и подтверждение критериев включения/исключения будут завершены во время исходного визита (T0). Согласие может быть сделано лично на бумаге или с использованием электронного согласия. При использовании электронного согласия участникам будет представлена ​​форма согласия заранее, а после подписания в системе REDCap участники получат PDF-файл того, что было «подписано» в электронном виде через REDCap. PDF-файл также будет создан для записей исследования. T0 может произойти в тот же день, что и T1, если пациент уже завершил основное исследование DISCOMS и находится в пределах окна для посещения на 36-м месяце. Координатор исследования сделает один телефонный звонок (P1) через 30 месяцев после включения в первоначальное исследование DISCO MS. Во время этого телефонного звонка участника спросят о любых новых или продолжающихся нежелательных явлениях, изменениях в лекарствах и любых симптомах, предполагающих возможный рецидив. Если участник присоединяется к расширенному исследованию после того, как участник уже прошел 30 месяцев после регистрации в исходном испытании DISCO MS, участник не будет участвовать в P1. Те, кому уже исполнилось 30 месяцев с момента начала первичного испытания DISCOMS, получат эквивалент телефонной оценки при посещении T0. Участники прибудут на 1 дополнительный учебный визит: T1 через 36 месяцев после включения в исходное исследование DISCO MS. Во время T1 пациенты пройдут слепое обследование EDSS и оценку рецидива, жизненно важные органы, завершат оценку SDMT и заполнят все PRO/сопутствующие заболевания. Все PRO/сопутствующие заболевания могут быть заполнены на бумаге лично или удаленно через электронную платформу в рамках окна посещения, в зависимости от места и потребностей пациента. Участники также пройдут стандартное МРТ-сканирование головного мозга в Т1, в течение 60 дней до и 120 дней после исследовательского визита. Участники, которые уже превысили 12 месяцев с момента окончания основного испытания, все равно будут набраны и просто пройдут визит T1 при первой же возможности. Максимальное окно будет составлять 30 месяцев после завершения основного исследования или 54 месяца с момента запуска DISCOMS. Участников всегда следует приводить как можно ближе к 36 месяцам. Последний учебный визит некоторых участников для первоначального исследования DISCO MS будет через 18 месяцев. Для этих субъектов посещение P1 произойдет через 24 месяца после включения в исходное исследование, а посещение T1 произойдет через 30 месяцев после включения в исходное исследование.

Все участники пройдут визит T1, который будет включать официальную слепую оценку рецидива лечащим врачом (рейтер EDSS) совместно с PI (см. Раздел E). Перед регистрацией регистрирующий врач должен подтвердить, основываясь на своем личном обзоре предыдущих МРТ-сканирований и/или отчетов, которые будут включать данные из 24-месячного первичного исследования DISCOMS, что сканирование было стабильным в течение как минимум 4,5 лет (просмотреть минимум двух сканирований, хотя их может быть и больше, с интервалом не менее 4,5 лет). МРТ-сканирование в Т1, через 36+ месяцев после начала участия в первичном исследовании, будет выполняться в соответствии с обычной SOC, оплачиваемой за счет страховки пациента, в любом месте, которое обычно используется пациентом (предпочтительно один и тот же сканер каждый раз, и предпочтительно том же сканере, что и место исследования), и должно выполняться на аппарате МРТ с магнитом 1,5 Тесла или больше, с контрастом и без него. Применение гадолиния может быть приостановлено по усмотрению ИП или по просьбе пациента. Окно для МРТ T1 будет составлять 60 дней до или 120 дней после исследовательского визита T1, и оно будет проанализировано центральным сертифицированным слепым нейрорадиологом на наличие новой активности по сравнению с предыдущими сканированиями. Все МРТ-сканы будут считываться локально в целях безопасности и в клинических целях, и PI будут сообщать о любых существенных результатах РС или не РС основному неврологу (если исследователь не является основным неврологом). Любое новое поражение, задокументированное на МРТ-сканировании T1, приведет к тому, что в течение 48 часов PI будет доставлено уведомление о том, что пациент достиг конечной точки исследования, с описанием соответствующих результатов.

В случае подозрения на рецидив пациент будет проинструктирован связаться со своим врачом и координатором исследования в местном учреждении в течение 48 часов после появления новых симптомов и явиться для внепланового визита и оценки рецидива в течение семи дней после появления симптомов. Использование кортикостероидов будет на усмотрение пациента и местного ИП или другого врача. Использование системных стероидов для лечения симптомов рассеянного склероза будет считаться рецидивом, определенным протоколом. Как и при плановых посещениях, определение рецидива при внеплановом посещении будет производить слепой эксперт EDSS, который проведет EDSS и только после этого получит информацию о недавнем анамнезе.