Seponering av sykdomsmodifiserende terapier (DMT) ved multippel sklerose (MS): utvidelse av DISCOMS-studien

Dette vil være en ikke-randomisert, rater-blind pragmatisk studie, som er en forlengelse av den randomiserte seponeringsstudien (RDT), DISCOMS. Mens RDT-er har blitt utført i kreft- og revmatoid artrittpasienter, var den opprinnelige DISCOMS-protokollen den første slike studien i MS. Studiesteder vil være begrenset til de 10 beste rekrutteringsstedene fra DISCOMS-studien på grunn av økonomiske og kostnadseffektivitetsproblemer. Disse nettstedene vil ha deltakere som har fullført 18-24 måneder av primærstudien. I praksis vil de aller fleste, om ikke alle, ha fullført 24 måneder. Etterforskerne vil eksplisitt inkludere alle som har fullført, inkludert de som allerede har overskredet 12 ekstra måneder etter fullføring av primærforsøket. Personer som har fullført (beholdt den opprinnelige legemiddeltildelingen og ikke oppfylte det primære endepunktet for DISCOMS) den primære DISCOMS-studien og er villige til å beholde sin opprinnelige legemiddeltildeling etter fullført og i ytterligere 12 måneder, vil bli tilbudt adgang til forlengelsen. Det eneste unntaket fra dette vil være personer som fortsatte den opprinnelige legemiddeltildelingen under og etter den primære studien, opp til 24 måneder, men som deretter hadde tilbakefall, ny MR-lesjon eller annen MS-relatert årsak mellom måned 24 og 36 som resulterte i deres endring av legemiddeloppdrag. Disse individene kan og bør inkluderes, og regnes som "mislykket" under utvidelsesforsøket som fullfører Kaplan-Meier-hendelsesfri overlevelseskurve som er kritisk for den opprinnelige hypotesen. Totalt opptil 100 pasienter vil få samtykke og gå inn i forlengelsesstudien, uavhengig av oppdrag, etter førstemann til mølla-prinsippet for å unngå seleksjonsskjevheter i den grad det er mulig. Hensikten er å ta de første 100 som oppfyller kriteriene og godtar å delta. Planen er en 50/50-fordeling, men det er kanskje ikke akkurat 50 i hver gruppe. Fra 1. september 2020 hadde 102 fullført deltakelsen i den primære 24-måneders studien, og informasjon om DMT-bruk etter endt 2-års deltakelse i DISCOMS var tilgjengelig for 46/102, 23 i hver gruppe (se tabell 1 nedenfor) . Spesielt i Discontinue-gruppen forble 87 % utenfor DMT, mens bare 61 % i Fortsett-gruppen forble på en DMT (13/14 på samme DMT, en byttet til et alternativ). Totalt forble 74 % i den primære oppgavegruppen. Hvis disse forholdstallene forblir konsekvente ettersom flere fullfører DISCOMS, vil avbrytere utgjøre omtrent 59 % av det totale antallet påmeldte i utvidelsesforsøket. Av de 102 fullførte har 20 også gått minst 12 ekstra måneder siden fullføringen av DISCOMS, og disse deltakerne vil bli tilbudt adgang til forlengelsesprøven, dersom disse deltakerne ellers oppfyller kriteriene. Det vil ikke være noen placebo og ingen falsk behandling.

Studieprosedyrene vil være litt annerledes for de som fullfører måned 24 av primærprøven og rett og slett "ruller over" til forlengelse samme dag, sammenlignet med de som allerede har fullført studien. For de som ruller over på måned 24, vil DISCOMS-deltakere bli tilbudt deltakelse i utvidelsesforsøket. Hvis disse deltakerne godtar å delta, vil disse deltakerne gjøre et andre studiebesøk ved måned 24-besøket, som samtidig vil være Time Zero (T0) for utvidelsen. Dette vil bestå av å innhente informert samtykke og gå gjennom inkluderings-/ekskluderingskriterier. Alle dataene fra besøket i måned 24 vil omfatte grunndataene for utvidelsen. Nåværende og tidligere deltakere i DISCOMS-studien vil bli identifisert og screenet for kvalifisering. Dette kan omfatte personer som allerede har passert et helt år siden siste deltagelse i forsøket, så lenge disse deltakerne fortsatte sin opprinnelige gruppeoppgave etter fullføring av primærstudien og i minst ett ekstra år, eller til et tilbakefall eller nytt MR-lesjon oppstod, som bestemt ved screening. Disse personene vil eksplisitt bli inkludert, etter bekreftelse av den avgjørende hendelsen. Pasienter vil bli kontaktet ved sitt neste studiebesøk eller via telefon (hvis disse deltakerne allerede har fullført den opprinnelige studien) av PI og/eller en studiekoordinator om å delta i studien. Den lokale PI for studien vil verifisere nøyaktigheten av å oppfylle inklusjonskriteriene, og screening og samtykke kan finne sted personlig eller på elektronisk måte. Deltakerne må godta å få utført en enkelt SOC, måned 36 MR av sin primærnevrolog og få resultatene og MR-disken sendt til studiestedet, for å bli vurdert av en blindet sentral leser, slik det ble gjort under primærstudien. Alle forskningsbesøk vil bli gjennomført samtidig med SOC-besøk når det er mulig, eller som separate besøk dersom det ikke er mulig eller pasienten mottar SOC andre steder. For de som har passert 30 måneder fra start i primærforsøket, vil P1-besøket (en telefonsamtale) ikke forekomme. Alle pasienter vil gjennomgå T1-besøket ved 36 måneder, eller lenger dersom disse deltakerne allerede har oversteget 36 måneder fra starten av deres deltagelse i den primære studien.

En grundig diskusjon av utprøvingen, signering av skjemaet for informert samtykke og bekreftelse av inkluderings-/eksklusjonskriterier vil bli fullført under baseline-besøket (T0). Samtykke kan gjøres personlig på papir eller ved hjelp av e-samtykke. Ved bruk av e-samtykke vil deltakerne bli presentert et samtykkeskjema på forhånd, og ved signatur i REDCap-systemet vil deltakerne motta en pdf av hva som ble 'signert' elektronisk via REDCap. En pdf vil også bli generert for studieoppføringer. T0 kan oppstå samme dag som T1 hvis pasienten allerede har fullført hovedstudien DISCOMS og er innenfor vinduet for måned 36 besøk. Det vil være én telefonsamtale (P1), utført av studiekoordinatoren, 30 måneder etter påmelding i den opprinnelige DISCO MS-prøven. På denne telefonsamtalen vil deltakeren bli spurt om eventuelle nye eller pågående uønskede hendelser, endringer i medisiner og eventuelle symptomer som tyder på et potensielt tilbakefall. Hvis deltakeren blir med i utvidelsesstudien etter at deltakeren allerede har bestått 30 måneder etter påmelding i den opprinnelige DISCO MS-prøven, vil ikke deltakeren gjøre P1. De som allerede har overskredet 30 måneder siden starten av den primære DISCOMS-prøven, vil ha tilsvarende telefonvurdering ved T0-besøket. Deltakerne vil komme inn for 1 ekstra studiebesøk: T1 36 måneder etter påmelding i den originale DISCO MS-prøven. I løpet av T1 vil pasienter gjennomgå en blindet EDSS-undersøkelse og tilbakefallsvurdering, vital, fullføre en SDMT-vurdering og fullføre alle PRO/komorbiditeter. Alle PROs/komorbiditeter kan fullføres på papir personlig eller eksternt via den elektroniske plattformen innenfor besøksvinduet, basert på stedets og pasientens behov. Deltakerne vil også gjennomgå en standard MR-skanning av hjernen ved T1, innen 60 dager før og 120 dager etter studiebesøket. Deltakere som allerede har overskredet 12 måneder fra slutten av den primære prøveperioden, vil fortsatt bli rekruttert og gjøre T1-besøket så tidlig som mulig. Maksimumsvinduet vil være 30 måneder etter fullføring av primærstudien, eller 54 måneder siden oppstart av DISCOMS. Deltakere bør alltid bringes inn så nær 36 måneder som mulig. Noen deltakeres siste studiebesøk for den originale DISCO MS-studien vil være etter 18 måneder. For disse fagene vil P1-besøket finne sted 24 måneder etter påmelding til den opprinnelige studien, og T1 vil skje 30 måneder etter påmelding til den opprinnelige studien.

Alle deltakere vil gjennomgå T1-besøket, som vil inkludere en formell, blindet tilbakefallsvurdering av den undersøkende legen (EDSS-bedømmer) i forbindelse med PI (se avsnitt E). Før påmelding vil den påmeldte legen bekrefte, basert på deres personlige gjennomgang av tidligere MR-skanninger og/eller rapporter som vil inkludere data fra den 24-måneders primære DISCOMS-studien, at skanningene har vært stabile i minimum 4,5 år (gjennomgang) av minimum to skanninger, selv om det kan være flere, adskilt med minst 4,5 år). MR-skanninger ved T1, 36+ måneder etter start av deltakelse i den primære studien, vil bli utført som vanlig SOC, betalt av pasientforsikringen, uansett hvilket sted som vanligvis brukes av pasienten (fortrinnsvis samme skanner hver gang, og fortrinnsvis samme skanner som undersøkelsesstedet), og bør gjøres på en MR-maskin med magnet 1,5 Tesla eller større, med og uten kontrast. Gadolinium kan holdes tilbake etter PI eller pasientens forespørsel. Vinduet for T1 MR vil være 60 dager før eller 120 dager etter T1 studiebesøket, og vil bli analysert av en sentral, styresertifisert, blindet nevro-radiolog for ny aktivitet sammenlignet med tidligere skanninger. Alle MR-skanninger vil bli lest lokalt for sikkerhetsmessige og kliniske formål, og PI-er vil kommunisere eventuelle signifikante MS- eller ikke-MS-funn til primærnevrologen (hvis etterforskeren ikke er primærnevrolog). Enhver ny lesjon dokumentert på T1 MR-skanningen vil be om levering av en melding innen 48 timer, til PI, om at pasienten har oppnådd endepunktet for studien, med en beskrivelse av relevante funn.

Ved mistanke om tilbakefall vil pasienten bli bedt om å kontakte legen sin og studiekoordinatoren på stedet innen 48 timer etter nye symptomer og komme inn for et uplanlagt besøk og tilbakefallsevaluering innen syv dager etter symptomdebut. Bruk av kortikosteroider vil være etter pasientens skjønn og den lokale PI eller annen lege. Bruk av systemiske steroider for å behandle MS-symptomer vil bli konkludert som et protokolldefinert tilbakefall. Som ved planlagte besøk, vil fastsettelsen av et tilbakefall ved et uplanlagt besøk gjøres av den blindede EDSS-undersøkeren, som vil utføre EDSS og først da motta informasjon om nyere kliniske historie.