Tautia modifioivien terapioiden (DMT) lopettaminen multippeliskleroosissa (MS): DISCOMS-tutkimuksen laajentaminen

Tämä on ei-satunnaistettu, arvioijien sokkoutettu pragmaattinen tutkimus, joka on satunnaistetun keskeytystutkimuksen (RDT, DISCOMS) jatke. Vaikka RDT-tutkimuksia on tehty syöpä- ja nivelreumapotilaille, alkuperäinen DISCOMS-protokolla oli ensimmäinen tällainen tutkimus MS-taudissa. Tutkimussivustot rajoitetaan DISCOMS-tutkimuksen 10 parhaan rekrytointisivustoon taloudellisten ja kustannustehokkuusongelmien vuoksi. Näillä sivustoilla on osallistujia, jotka ovat suorittaneet 18–24 kuukautta perustutkimuksesta. Käytännössä suurin osa, elleivät kaikki, on täyttänyt 24 kuukautta. Tutkijoihin otetaan nimenomaisesti mukaan kaikki, jotka ovat suorittaneet päätökseen, mukaan lukien ne, jotka ovat jo ylittäneet 12 lisäkuukautta ensisijaisen tutkimuksen päättymisen jälkeen. Henkilöille, jotka ovat onnistuneesti suorittaneet (säilyttäneet alkuperäisen lääkemääräyksen eivätkä täyttäneet DISCOMS-päätetapahtumaa) ensisijaisen DISCOMS-tutkimuksen ja ovat valmiita säilyttämään alkuperäisen lääkemääräyksensä valmistumisen jälkeen ja vielä 12 kuukauden ajan, tarjotaan pääsyä laajennukseen. Ainoa poikkeus tähän ovat henkilöt, jotka jatkoivat alkuperäistä lääkemääräystä ensisijaisen kokeen aikana ja sen jälkeen enintään 24 kuukautta, mutta joilla oli sitten uusiutuminen, uusi MRI-leesio tai muu MS-tautiin liittyvä syy kuukauden 24–36 välillä, mikä johti lääkitysmääräyksen vaihdossa. Nämä yksilöt voidaan ja pitäisi ottaa mukaan ja laskea "epäonnistuviksi" laajennuskokeen aikana, joka täydentää alkuperäisen hypoteesin kannalta kriittisen Kaplan-Meier-tapahtuman vapaan eloonjäämiskäyrän. Yhteensä enintään 100 potilasta hyväksytään ja osallistuu jatkotutkimukseen toimeksiannosta riippumatta, saapumisjärjestyksessä, jotta mahdollisuuksien mukaan vältetään valintaharha. Tarkoituksena on ottaa 100 ensimmäistä, jotka täyttävät kriteerit ja suostuvat osallistumaan. Suunnitelmana on 50/50-jako, mutta jokaisessa ryhmässä ei välttämättä ole täsmälleen 50. 1.9.2020 mennessä 102 oli suorittanut osallistumisen ensisijaiseen 24 kuukauden tutkimukseen, ja tiedot DMT:n käytöstä kahden vuoden DISCOMS-tutkimukseen osallistumisen jälkeen oli saatavilla 46/102, 23 kussakin ryhmässä (katso taulukko 1 alla) . Erityisesti Discontinue-ryhmässä 87 % jäi pois DMT:stä, kun taas Continue-ryhmästä vain 61 % pysyi DMT:llä (13/14 samalla DMT:llä, yksi vaihtoi vaihtoehtoiseen). Kaiken kaikkiaan 74 % pysyi ensisijaisessa tehtäväryhmässä. Jos nämä luvut pysyvät yhtenäisinä, kun DISCOMIT valmistuvat, lopettaneiden osuus on noin 59 % jatkokokeeseen ilmoittautuneista. Lisäksi 102 suorittaneesta 20:llä on kulunut vähintään 12 kuukautta lisää DISCOMS-ohjelman valmistumisesta, ja näille osallistujille tarjotaan pääsyä jatkokokeeseen, jos nämä osallistujat muuten täyttävät kriteerit. Ei tule lumelääkettä eikä valehoitoa.

Tutkimusmenettelyt ovat hieman erilaiset niille, jotka suorittavat ensimmäisen tutkimuksen 24. kuukautta ja yksinkertaisesti "siirtyvät" jatkamaan samana päivänä verrattuna niihin, jotka ovat jo suorittaneet tutkimuksen. Niille, jotka siirtyvät 24. kuukauteen, DISCOMS-osallistujille tarjotaan osallistumista jatkokokeeseen. Jos nämä osallistujat suostuvat osallistumaan, he tekevät toisen opintovierailun 24. kuukauden vierailulla, joka on samanaikaisesti jatkoajan nolla-aika (T0). Tämä koostuu tietoisen suostumuksen hankkimisesta ja sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien läpikäymisestä. Kaikki 24. kuukauden käynnin tiedot sisältävät laajennuksen perustiedot. Nykyiset ja aiemmat DISCOMS-tutkimuksen osallistujat tunnistetaan ja kelpoisuus seulotaan. Tämä voi sisältää henkilöitä, jotka ovat jo ylittäneet kokonaisen vuoden edellisestä tutkimukseen osallistumisesta, kunhan nämä osallistujat jatkoivat alkuperäistä ryhmätehtävään perustutkimuksen päätyttyä ja vähintään yhden lisävuoden tai kunnes uusiutuminen tai uusi MRI-leesio tapahtui, kuten seulonnassa määritettiin. Nämä henkilöt otetaan nimenomaisesti mukaan, kun määrittävä tapahtuma on varmistettu. PI ja/tai tutkimuskoordinaattori ottaa yhteyttä potilaisiin seuraavalla tutkimuskäynnillä tai puhelimitse (jos osallistujat ovat jo suorittaneet alkuperäisen tutkimuksen) tutkimukseen osallistumisesta. Tutkimuksen paikallinen PI varmistaa, että osallistumiskriteerit täyttyvät, ja seulonta ja suostumus voidaan tehdä henkilökohtaisesti tai sähköisesti. Osallistujien tulee suostua siihen, että heidän ensisijainen neurologinsa tekee yksi SOC, kuukauden 36 magneettikuvaus ja että tulokset ja MRI-levy lähetetään tutkimuspaikalle soketun keskuslukijan arvioitavaksi, kuten on tehty ensisijaisen tutkimuksen aikana. Kaikki tutkimuskäynnit tehdään mahdollisuuksien mukaan samanaikaisesti SOC-käyntien kanssa tai erillisinä käynneinä, jos se ei ole mahdollista tai potilas saa SOC-käyntejä muualle. Niille, jotka ovat ylittäneet 30 kuukautta ensisijaisen kokeen alkamisesta, P1-käyntiä (puhelu) ei tehdä. Kaikille potilaille tehdään T1-käynti 36 kuukauden kuluttua tai pidempään, jos näillä osallistujilla on jo yli 36 kuukautta osallistumisen alkamisesta ensisijaiseen tutkimukseen.

Perusteellinen keskustelu kokeesta, tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittaminen ja sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien vahvistaminen saatetaan päätökseen peruskäynnin (T0) aikana. Suostumus voidaan tehdä henkilökohtaisesti paperilla tai sähköisellä suostumuksella. Sähköistä suostumusta käytettäessä osallistujille esitetään suostumuslomake etukäteen ja REDCap-järjestelmässä allekirjoitettuaan osallistujat saavat pdf-tiedoston sähköisesti REDCapin kautta "allekirjoitetusta". Opintokirjoille luodaan myös pdf. T0 voi esiintyä samana päivänä kuin T1, jos potilas on jo suorittanut pääasiallisen DISCOMS-tutkimuksen ja on kuukauden 36 käynnin ikkunassa. Tutkimuskoordinaattorin suorittaa yksi puhelu (P1) 30 kuukautta alkuperäiseen DISCO MS -tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen. Tässä puhelussa osallistujalta kysytään uusista tai meneillään olevista haittatapahtumista, lääkkeiden muutoksista ja mahdollisista uusiutumiseen viittaavista oireista. Jos osallistuja liittyy laajennustutkimukseen sen jälkeen, kun osallistuja on jo kulunut 30 kuukautta alkuperäiseen DISCO MS -kokeeseen ilmoittautumisesta, osallistuja ei tee P1:tä. Ne, jotka ovat jo ylittäneet 30 kuukautta ensisijaisen DISCOMS-kokeilun aloittamisesta, saavat puhelinarvioinnin T0-käynnillä. Osallistujat tulevat yhdelle lisäopintokäynnille: T1 36 kuukautta alkuperäiseen DISCO MS -kokeeseen ilmoittautumisen jälkeen. T1:n aikana potilaille tehdään sokkoutettu EDSS-tutkimus ja uusiutumisarviointi, elintärkeät tiedot, SDMT-arviointi ja kaikki PRO:t/liitännäissairaudet. Kaikki PRO:t/sairaudet voidaan täyttää paperilla henkilökohtaisesti tai etänä käyntiikkunan sähköisen alustan kautta paikan ja potilaan tarpeiden mukaan. Osallistujille tehdään myös aivojen normaalihoito MRI-skannaus T1-hetkellä 60 päivää ennen tutkimuskäyntiä ja 120 päivän kuluessa sen jälkeen. Osallistujat, jotka ovat jo ylittäneet 12 kuukautta ensisijaisen kokeen päättymisestä, rekrytoidaan edelleen ja he tekevät T1-käynnin heti kun heille sopii. Enimmäisikkuna on 30 kuukautta ensisijaisen tutkimuksen päättymisen jälkeen tai 54 kuukautta DISCOMS-tutkimuksen aloittamisesta. Osallistujat tulee aina tuoda mahdollisimman lähelle 36 kuukautta. Joidenkin osallistujien viimeinen opintomatka alkuperäiseen DISCO MS -tutkimukseen on 18 kuukauden kuluttua. Näille koehenkilöille P1-käynti tapahtuu 24 kuukautta alkuperäiseen tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen ja T1-käynti 30 kuukautta alkuperäiseen tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen.

Kaikki osallistujat käyvät läpi T1-käynnin, johon kuuluu muodollinen, sokkoutettu uusiutumisarviointi, jonka tekee tutkiva lääkäri (EDSS-arvioija) yhdessä PI:n kanssa (katso kohta E). Ennen ilmoittautumista ilmoittautuva lääkäri vahvistaa henkilökohtaisen tarkastelunsa perusteella aiemmista MRI-skannauksista ja/tai raporteista, jotka sisältävät tiedot 24 kuukauden ensisijaisesta DISCOMS-tutkimuksesta, että skannaukset ovat olleet vakaat vähintään 4,5 vuoden ajan (tarkistus). vähintään kahdesta skannauksesta, vaikka se voisi olla enemmänkin, vähintään 4,5 vuoden välein). MRI-skannaukset klo T1, 36+ kuukautta ensisijaiseen tutkimukseen osallistumisen alkamisen jälkeen, tehdään tavallisen SOC:n mukaisesti, potilasvakuutuksen maksamana, missä tahansa paikassa, jota potilas tavallisesti käyttää (mieluiten sama skanneri joka kerta ja mieluiten sama skanneri kuin tutkimuspaikka), ja se tulee tehdä MRI-laitteella, jonka magneetti on vähintään 1,5 tesla, kontrastin kanssa tai ilman. Gadolinium voidaan kieltäytyä PI:n harkinnan tai potilaan pyynnöstä. T1-magneettikuvausten ikkuna on 60 päivää ennen T1-tutkimuskäyntiä tai 120 päivää sen jälkeen, ja keskuspankin sertifioitu, sokeutunut neuroradiologi analysoi sen uuden toiminnan varalta aikaisempiin skannauksiin verrattuna. Kaikki MRI-skannaukset luetaan paikallisesti turvallisuus- ja kliinisistä syistä, ja proteaasinestäjät ilmoittavat kaikista merkittävistä MS- tai ei-MS-löydöksistä ensisijaiselle neurologille (jos tutkija ei ole ensisijainen neurologi). Kaikki T1-magneettikuvauksessa dokumentoidut uudet vauriot edellyttävät 48 tunnin kuluessa PI:lle ilmoituksen toimittamista siitä, että potilas on saavuttanut tutkimuksen päätepisteen, ja kuvauksen asiaankuuluvista löydöistä.

Jos epäillään uusiutumista, potilasta neuvotaan ottamaan yhteyttä lääkäriinsä ja paikalliseen tutkimuskoordinaattoriin 48 tunnin kuluessa uusista oireista ja saapumaan suunnittelemattomaan käyntiin ja uusiutumisen arviointiin seitsemän päivän kuluessa oireiden alkamisesta. Kortikosteroidien käyttö on potilaan ja paikallisen PI:n tai muun lääkärin harkinnan mukaan. Systeemisten steroidien käyttö MS-taudin oireiden hoitoon katsotaan pöytäkirjan määrittelemäksi relapsiksi. Suunnitelmien tapaan käynnin uusiutumisen määrityksen suunnittelemattomalla käynnillä tekee sokeutunut EDSS-tutkija, joka suorittaa EDSS:n ja saa vasta sen jälkeen tiedon lähiajan kliinisestä historiasta.