Interrupción de las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) en la esclerosis múltiple (EM): extensión del estudio DISCOMS

Este será un ensayo pragmático ciego para el evaluador, no aleatorizado, que es una extensión del ensayo de interrupción aleatorizado (RDT), DISCOMS. Si bien las PDR se han realizado en pacientes con cáncer y artritis reumatoide, el protocolo DISCOMS original fue el primer estudio de este tipo en EM. Los sitios de estudio se limitarán a los 10 principales sitios de reclutamiento del estudio DISCOMS debido a problemas financieros y de rentabilidad. Esos sitios tendrán participantes que hayan completado entre 18 y 24 meses del estudio principal. En la práctica, la gran mayoría, si no todos, habrán cumplido los 24 meses. Los investigadores incluirán explícitamente a cualquiera que haya completado, incluidos aquellos que ya hayan superado los 12 meses adicionales después de la finalización del ensayo primario. A las personas que hayan completado con éxito (conservaron la asignación original del fármaco y no cumplieron con el criterio principal de valoración de DISCOMS) el ensayo DISCOMS principal y estén dispuestas a conservar su asignación original del fármaco después de la finalización y durante 12 meses adicionales se les ofrecerá la entrada en la extensión. La única excepción a esto serán las personas que continuaron con la asignación del fármaco original durante y después del ensayo principal, hasta 24 meses, pero que luego tuvieron una recaída, una nueva lesión en la resonancia magnética u otro motivo relacionado con la EM entre los meses 24 y 36 que resultó en su cambio de asignación de medicamentos. Estos individuos pueden y deben ser incluidos y considerados como "fracasos" durante el ensayo de extensión que completa la curva de supervivencia libre de eventos de Kaplan-Meier crítica para la hipótesis original. Un total de hasta 100 pacientes recibirán su consentimiento y entrarán en el ensayo de extensión, independientemente de la asignación, por orden de llegada para evitar sesgos de selección en la medida de lo posible. La intención es tomar los primeros 100 que cumplan con los criterios y acepten participar. El plan es para una distribución 50/50, pero puede que no haya exactamente 50 en cada grupo. Al 1 de septiembre de 2020, 102 habían completado la participación en el estudio primario de 24 meses, y la información sobre el uso de DMT después de completar la participación de 2 años en DISCOMS estaba disponible para 46/102, 23 en cada grupo (consulte la Tabla 1 a continuación) . En particular, en el grupo Interrumpir, el 87 % permaneció fuera de DMT mientras que solo el 61 % en el grupo Continuar permaneció en DMT (13/14 en el mismo DMT, uno cambiando a una alternativa). En general, el 74 % permaneció en el grupo de asignación principal. Si estas proporciones se mantienen constantes a medida que más personas finalizan DISCOMS, los descontinuadores representarán aproximadamente el 59 % del total de inscritos en el ensayo de extensión. Además, de los 102 que completaron, 20 también han pasado al menos 12 meses adicionales desde la finalización de DISCOMS, y a estos participantes se les ofrecerá la entrada en la prueba de extensión, si estos participantes cumplen con los criterios. No habrá placebo ni tratamiento simulado.

Los procedimientos del estudio serán ligeramente diferentes para aquellos que estén completando el Mes 24 de la prueba principal y simplemente "pasando" a la extensión el mismo día, en comparación con aquellos que ya completaron el estudio. Para aquellos que se reincorporen al Mes 24, a los participantes de DISCOM se les ofrecerá participar en la prueba de extensión. Si estos participantes aceptan participar, realizarán una segunda visita de estudio en la visita del Mes 24, que al mismo tiempo será el Tiempo cero (T0) para la extensión. Este consistirá en obtener el consentimiento informado y pasar por los criterios de Inclusión/Exclusión. Todos los datos de la visita del Mes 24 comprenderán los datos de referencia para la extensión. Los participantes actuales y pasados ​​del estudio DISCOMS serán identificados y evaluados para su elegibilidad. Esto puede incluir a personas que ya hayan superado un año completo desde la última participación en el ensayo, siempre que estos participantes continuaran con su asignación de grupo original después de completar el estudio principal y durante al menos un año adicional, o hasta una recaída o una nueva. Ocurrió lesión por resonancia magnética, según lo determinado en el cribado. Estos individuos serán incluidos de manera explícita, previa verificación del hecho definitorio. Los pacientes serán abordados en su próxima visita del estudio o por teléfono (si estos participantes ya completaron el estudio original) por el PI y/o un coordinador del estudio sobre la participación en el estudio. El IP local del estudio verificará la precisión del cumplimiento de los criterios de inclusión, y la selección y el consentimiento pueden realizarse en persona o por medios electrónicos. Los participantes deben aceptar que su neurólogo principal realice una sola SOC, mes 36 MRI y que los resultados y el disco de MRI se envíen al sitio del estudio, para ser evaluados por un lector central cegado como se ha hecho durante el ensayo principal. Todas las visitas de investigación se realizarán al mismo tiempo que las visitas SOC cuando sea posible, o como visitas separadas si no es posible o si el paciente recibe SOC en otro lugar. Para aquellos que hayan superado los 30 meses desde el inicio del ensayo primario, no se realizará la visita P1 (una llamada telefónica). Todos los pacientes se someterán a la visita T1 a los 36 meses, o más si estos participantes ya han superado los 36 meses desde el inicio de su participación en el ensayo primario.

Durante la visita inicial (T0), se completará una discusión exhaustiva del ensayo, la firma del formulario de consentimiento informado y la confirmación de los criterios de inclusión/exclusión. El consentimiento se puede hacer en persona en papel o usando el consentimiento electrónico. Si utiliza el consentimiento electrónico, a los participantes se les presentará un formulario de consentimiento con anticipación y, al firmar en el sistema REDCap, los participantes recibirán un pdf de lo que se "firmó" electrónicamente a través de REDCap. También se generará un pdf para los registros del estudio. T0 puede ocurrir el mismo día que T1 si el paciente ya completó el estudio DISCOMS principal y está dentro de la ventana para la visita del Mes 36. Habrá una llamada telefónica (P1), realizada por el coordinador del estudio, 30 meses después de la inscripción en el ensayo DISCO MS original. En esta llamada telefónica, se le preguntará al participante sobre cualquier evento adverso nuevo o en curso, cambios en los medicamentos y cualquier síntoma que sugiera una posible recaída. Si el participante se une al estudio de Extensión después de que el participante ya pasó 30 Meses posteriores a la inscripción en el ensayo DISCO MS original, el participante no hará P1. Aquellos que ya hayan superado los 30 meses desde que comenzaron el ensayo DISCOMS primario tendrán el equivalente a la evaluación telefónica en la visita T0. Los participantes vendrán para 1 visita de estudio adicional: T1 a los 36 meses posteriores a la inscripción en el ensayo DISCO MS original. Durante T1, los pacientes se someterán a un examen EDSS ciego y una evaluación de recaída, signos vitales, completarán una evaluación SDMT y completarán todas las PRO/comorbilidades. Todas las PRO/comorbilidades se pueden completar en papel en persona o de forma remota a través de la plataforma electrónica dentro de la ventana de la visita, según el sitio y las necesidades del paciente. Los participantes también se someterán a una resonancia magnética estándar del cerebro en T1, dentro de los 60 días anteriores y 120 días después de la visita del estudio. Los participantes que ya hayan superado los 12 meses desde el final del ensayo primario seguirán siendo reclutados y simplemente realizarán la visita T1 lo antes posible. La ventana máxima será de 30 meses después de la finalización del estudio primario, o 54 meses desde el inicio de DISCOMS. Los participantes siempre deben ingresar lo más cerca posible de los 36 meses. La visita de estudio final de algunos participantes para el estudio DISCO MS original será a los 18 meses. Para estos sujetos, la visita P1 ocurrirá 24 meses después de la inscripción en el estudio original y la visita T1 ocurrirá 30 meses después de la inscripción en el estudio original.

Todos los participantes se someterán a la visita T1, que incluirá una evaluación de recaída formal y ciega por parte del médico examinador (evaluador EDSS) junto con el PI (consulte la sección E). Antes de la inscripción, el médico que realiza la inscripción certificará, en función de su revisión personal de las resonancias magnéticas anteriores y/o informes que incluirán datos del ensayo DISCOMS primario de 24 meses, que las exploraciones se han mantenido estables durante un mínimo de 4,5 años (revisión mínimo de dos escaneos, aunque podrían ser más, separados por al menos 4,5 años). Las exploraciones de resonancia magnética en T1, 36+ meses después del inicio de la participación en el ensayo primario, se realizarán según el SOC habitual, pagado por el seguro del paciente, en cualquier sitio que utilice normalmente el paciente (preferiblemente el mismo escáner cada vez, y preferiblemente el mismo escáner que el sitio de investigación), y debe realizarse en una máquina de resonancia magnética con imán de 1,5 Tesla o superior, con y sin contraste. El gadolinio puede suspenderse a discreción del PI oa petición del paciente. La ventana para las resonancias magnéticas T1 será 60 días antes o 120 días después de la visita del estudio T1, y será analizada por un neurorradiólogo cegado, certificado por la junta central, para detectar nueva actividad en comparación con exploraciones anteriores. Todas las resonancias magnéticas se leerán localmente con fines clínicos y de seguridad, y los IP comunicarán cualquier hallazgo significativo de EM o no EM al neurólogo principal (si el investigador no es el neurólogo principal). Cualquier lesión nueva documentada en la resonancia magnética T1 provocará la entrega de un aviso dentro de las 48 horas, al PI, de que el paciente ha alcanzado el punto final del estudio, con una descripción de los hallazgos relevantes.

En caso de que se sospeche una recaída, se indicará al paciente que se comunique con su médico y el coordinador del estudio en su sitio local dentro de las 48 horas posteriores a la aparición de nuevos síntomas y que acuda a una visita no programada y a una evaluación de recaída dentro de los siete días posteriores al inicio de los síntomas. El uso de corticosteroides quedará a discreción del paciente y del IP local u otro médico. Se concluirá que el uso de esteroides sistémicos para tratar los síntomas de la EM es una recaída definida por el Protocolo. Al igual que en las visitas programadas, la determinación de una recaída en una visita no programada la hará el examinador ciego del EDSS, quien realizará el EDSS y solo entonces recibirá información sobre el historial clínico reciente.