Arrêt des thérapies modificatrices de la maladie (DMT) dans la sclérose en plaques (SEP) : extension de l'étude DISCOMS

Il s'agira d'un essai pragmatique non randomisé et en aveugle, qui est une extension de l'essai randomisé d'arrêt (RDT), DISCOMS. Bien que des TDR aient été effectués chez des patients atteints de cancer et de polyarthrite rhumatoïde, le protocole original DISCOMS était la première étude de ce type dans la SEP. Les sites d'étude seront limités aux 10 meilleurs sites de recrutement de l'étude DISCOMS en raison de problèmes financiers et de rentabilité. Ces sites auront des participants qui ont terminé 18 à 24 mois de l'étude principale. En pratique, la grande majorité, sinon la totalité, aura accompli 24 mois. Les enquêteurs incluront explicitement tous ceux qui ont terminé, y compris ceux qui ont déjà dépassé 12 mois supplémentaires après la fin de l'essai principal. Les personnes qui ont terminé avec succès (conservé l'affectation initiale du médicament et n'ont pas atteint le critère d'évaluation principal de DISCOMS) l'essai principal DISCOMS et sont disposées à conserver leur affectation initiale au médicament après l'achèvement et pendant 12 mois supplémentaires se verront offrir l'entrée dans l'extension. La seule exception à cela sera les personnes qui ont poursuivi l'affectation initiale du médicament pendant et après l'essai principal, jusqu'à 24 mois, mais qui ont ensuite eu une rechute, une nouvelle lésion IRM ou une autre raison liée à la SEP entre les mois 24 et 36 qui a entraîné dans leur changement d'affectation de médicaments. Ces personnes peuvent et doivent être incluses et comptées comme "en échec" lors de l'essai d'extension complétant la courbe de survie sans événement de Kaplan-Meier essentielle à l'hypothèse d'origine. Au total, jusqu'à 100 patients seront acceptés et participeront à l'essai de prolongation, quelle que soit leur affectation, selon le principe du premier arrivé, premier servi, afin d'éviter autant que possible les biais de sélection. L'intention est de prendre les 100 premiers qui remplissent les critères et acceptent de participer. Le plan est pour une distribution 50/50, mais il se peut qu'il n'y ait pas exactement 50 dans chaque groupe. Au 1er septembre 2020, 102 avaient terminé leur participation à l'étude primaire de 24 mois, et des informations sur l'utilisation du DMT après avoir terminé 2 ans de participation au DISCOMS étaient disponibles pour 46/102, 23 dans chaque groupe (voir tableau 1 ci-dessous) . Notamment, dans le groupe Interrompre, 87 % sont restés sans DMT tandis que seulement 61 % dans le groupe Continuer sont restés sur un DMT (13/14 sur le même DMT, un passant à une alternative). Dans l'ensemble, 74 % sont restés dans le groupe d'affectation primaire. Si ces ratios restent constants au fur et à mesure que de plus en plus de DISCOMS finissent, les décrocheurs représenteront environ 59 % du total des inscrits à l'essai d'extension. De plus, sur les 102 finissants, 20 ont également passé au moins 12 mois supplémentaires depuis l'achèvement de DISCOMS, et ces participants se verront offrir l'entrée dans l'essai d'extension, si ces participants remplissent par ailleurs les critères. Il n'y aura ni placebo ni traitement fictif.

Les procédures d'étude seront légèrement différentes pour ceux qui terminent le mois 24 de l'essai principal et qui "passent" simplement à l'extension le même jour, par rapport à ceux qui ont déjà terminé l'étude. Pour ceux qui passent au mois 24, les participants DISCOMS se verront proposer de participer à l'essai d'extension. Si ces participants acceptent de participer, ces participants effectueront une deuxième visite d'étude lors de la visite du mois 24, qui sera simultanément le temps zéro (T0) pour l'extension. Cela consistera à obtenir un consentement éclairé et à passer en revue les critères d'inclusion/exclusion. Toutes les données de la visite du mois 24 comprendront les données de référence pour l'extension. Les participants actuels et passés à l'étude DISCOMS seront identifiés et sélectionnés pour leur éligibilité. Cela peut inclure des personnes qui ont déjà dépassé une année complète depuis leur dernière participation à l'essai, tant que ces participants ont poursuivi leur affectation de groupe d'origine après la fin de l'étude principale et pendant au moins une année supplémentaire, ou jusqu'à une rechute ou une nouvelle Une lésion IRM s'est produite, comme déterminé lors du dépistage. Ces personnes seront explicitement incluses, après vérification de l'événement déterminant. Les patients seront approchés lors de leur prochaine visite d'étude ou par téléphone (si ces participants ont déjà terminé l'étude d'origine) par le PI et/ou un coordinateur de l'étude concernant leur participation à l'étude. Le PI local pour l'étude vérifiera l'exactitude des critères d'inclusion, et le dépistage et le consentement peuvent avoir lieu en personne ou par des moyens électroniques. Les participants doivent accepter d'avoir un seul SOC, mois 36 IRM effectué par leur neurologue principal et que les résultats et le disque IRM soient envoyés sur le site de l'étude, pour être évalués par un lecteur central en aveugle, comme cela a été fait lors de l'essai principal. Toutes les visites de recherche seront effectuées en même temps que les visites SOC lorsque cela est possible, ou en tant que visites séparées si ce n'est pas possible ou si le patient reçoit le SOC ailleurs. Pour ceux qui ont dépassé 30 mois depuis le début de l'essai primaire, la visite P1 (un appel téléphonique) n'aura pas lieu. Tous les patients subiront la visite T1 à 36 mois, ou plus si ces participants ont déjà dépassé 36 mois à compter du début de leur participation à l'essai principal.

Une discussion approfondie de l'essai, la signature du formulaire de consentement éclairé et la confirmation des critères d'inclusion/exclusion seront effectuées lors de la visite de référence (T0). Le consentement peut être fait en personne sur papier ou en utilisant le consentement électronique. Si vous utilisez le consentement électronique, les participants recevront un formulaire de consentement à l'avance, et lors de la signature dans le système REDCap, les participants recevront un pdf de ce qui a été «signé» par voie électronique via REDCap. Un pdf sera également généré pour les dossiers d'étude. T0 peut survenir le même jour que T1 si le patient a déjà terminé l'étude DISCOMS principale et se situe dans la fenêtre de la visite du mois 36. Il y aura un appel téléphonique (P1), effectué par le coordinateur de l'étude, 30 mois après l'inscription à l'essai DISCO MS initial. Lors de cet appel téléphonique, le participant sera interrogé sur tout événement indésirable nouveau ou en cours, sur les modifications apportées aux médicaments et sur tout symptôme suggérant une rechute potentielle. Si le participant rejoint l'étude d'extension après que le participant a déjà passé 30 mois après l'inscription à l'essai DISCO MS d'origine, le participant ne fera pas P1. Ceux qui ont déjà dépassé 30 mois depuis le début de l'essai DISCOMS primaire auront l'équivalent de l'évaluation téléphonique lors de la visite T0. Les participants viendront pour 1 visite d'étude supplémentaire : T1 à 36 mois après l'inscription à l'essai DISCO MS original. Pendant T1, les patients subiront un examen EDSS en aveugle et une évaluation des rechutes, des signes vitaux, effectueront une évaluation SDMT et termineront tous les PRO/comorbidités. Toutes les PRO/comorbidités peuvent être remplies sur papier en personne ou à distance via la plateforme électronique dans la fenêtre de visite, en fonction du site et des besoins du patient. Les participants subiront également un examen IRM standard du cerveau au T1, dans les 60 jours avant et 120 jours après la visite d'étude. Les participants qui ont déjà dépassé 12 mois à compter de la fin de l'essai primaire seront toujours recrutés et effectueront simplement la visite T1 dès que possible. La fenêtre maximale sera de 30 mois après la fin de l'étude primaire, ou de 54 mois depuis le début de DISCOMS. Les participants doivent toujours être amenés aussi près que possible de 36 mois. La visite d'étude finale de certains participants pour l'étude DISCO MS originale aura lieu à 18 mois. Pour ces sujets, la visite P1 aura lieu 24 mois après l'inscription à l'étude d'origine, et T1 aura lieu 30 mois après l'inscription à l'étude d'origine.

Tous les participants subiront la visite T1, qui comprendra une évaluation formelle en aveugle de la rechute par le médecin examinateur (évaluateur EDSS) en collaboration avec le PI (voir section E). Avant l'inscription, le médecin recruteur certifiera, sur la base de son examen personnel des examens IRM antérieurs et/ou des rapports qui incluront les données de l'essai DISCOMS primaire de 24 mois, que les examens sont stables depuis au moins 4,5 ans (examen d'au moins deux scans, bien que cela puisse être plus, séparés d'au moins 4,5 ans). Les examens IRM au T1, plus de 36 mois après le début de la participation à l'essai principal, seront effectués conformément au SOC habituel, payés par l'assurance du patient, quel que soit le site normalement utilisé par le patient (de préférence le même scanner à chaque fois, et de préférence le même scanner que le site d'investigation), et doit être effectué sur un appareil IRM avec un aimant de 1,5 Tesla ou plus, avec et sans contraste. Le gadolinium peut être retenu à la discrétion du PI ou à la demande du patient. La fenêtre pour les IRM T1 sera de 60 jours avant ou 120 jours après la visite d'étude T1, et sera analysée par un neuro-radiologue central, certifié et aveugle pour une nouvelle activité par rapport aux scans précédents. Tous les examens IRM seront lus localement pour des raisons de sécurité et cliniques, et les PI communiqueront tout résultat significatif de SEP ou de non SEP au neurologue principal (si l'investigateur n'est pas le neurologue principal). Toute nouvelle lésion documentée sur l'IRM T1 entraînera la livraison d'un avis dans les 48 heures, au PI, que le patient a atteint le critère d'évaluation de l'étude, avec une description des résultats pertinents.

En cas de suspicion de rechute, le patient sera invité à contacter son médecin et le coordinateur de l'étude sur son site local dans les 48 heures suivant l'apparition de nouveaux symptômes et à se présenter pour une visite imprévue et une évaluation de la rechute dans les sept jours suivant l'apparition des symptômes. L'utilisation de corticostéroïdes sera à la discrétion du patient et de l'IP local ou d'un autre médecin. L'utilisation de stéroïdes systémiques pour traiter les symptômes de la SEP sera considérée comme une rechute définie par le Protocole. Comme lors des visites programmées, la détermination d'une rechute lors d'une visite imprévue sera faite par l'examinateur EDSS en aveugle, qui effectuera l'EDSS et seulement ensuite recevra des informations sur les antécédents cliniques récents.