Ukončení terapií modifikujících onemocnění (DMT) u roztroušené sklerózy (RS): Rozšíření studie DISCOMS

Půjde o nerandomizovanou, hodnotiteli zaslepenou pragmatickou studii, která je rozšířením randomizované studie s přerušením léčby (RDT), DISCOMS. Zatímco RDT byly prováděny u pacientů s rakovinou a revmatoidní artritidou, původní protokol DISCOMS byl první takovou studií u RS. Studijní weby budou omezeny na 10 nejlepších náborových webů ze studie DISCOMS kvůli problémům s finanční a nákladovou efektivitou. Tato místa budou mít účastníky, kteří dokončili 18–24 měsíců primární studie. V praxi drtivá většina, ne-li všichni, dokončí 24 měsíců. Vyšetřovatelé budou výslovně zahrnovat všechny, kteří dokončili, včetně těch, kteří již překročili dalších 12 měsíců po dokončení primárního hodnocení. Jednotlivcům, kteří úspěšně dokončili (zachovali si původní přiřazení léčiva a nesplnili primární cílový bod DISCOMS) primární studii DISCOMS a jsou ochotni po jejím dokončení a dalších 12 měsíců zachovat původní přiřazení léčiva, bude nabídnut vstup do prodloužení. Jedinou výjimkou budou jedinci, kteří pokračovali v původním přiřazení léku během primární studie a po ní až do 24 měsíců, ale u kterých došlo mezi 24. a 36. měsícem k recidivě, nové lézi na magnetické rezonanci nebo jinému důvodu souvisejícímu s RS, což mělo za následek v jejich změně přiřazení léků. Tito jedinci mohou a měli by být zahrnuti a měli by být počítáni jako „neúspěšní“ během prodloužené studie dokončující Kaplan-Meierovu křivku přežití bez příhody kritickou pro původní hypotézu. Celkem až 100 pacientů dostane souhlas a vstoupí do prodloužené studie, bez ohledu na přiřazení, podle zásady „kdo dřív přijde, je dřív na řadě“, aby se v co největší míře předešlo zkreslení výběru. Záměrem je vzít prvních 100, kteří splňují kritéria a souhlasí s účastí. V plánu je rozdělení 50/50, ale nemusí jich být přesně 50 v každé skupině. K 1. září 2020 102 dokončilo účast v primární 24měsíční studii a informace o užívání DMT po ukončení 2leté účasti v DISCOMS byly k dispozici pro 46/102, 23 v každé skupině (viz tabulka 1 níže) . Zejména ve skupině Přerušit zůstalo 87 % mimo DMT, zatímco pouze 61 % ve skupině Pokračovat zůstalo na DMT (13/14 na stejném DMT, jeden přešel na alternativu). Celkově 74 % zůstalo v primárním seskupení. Pokud tyto poměry zůstanou konzistentní i s tím, jak více dokončí DISCOMS, budou uživatelé, kteří přeruší práci, tvořit zhruba 59 % z celkového počtu přihlášených do prodloužené zkoušky. Také ze 102, kteří dokončili, 20 také uběhlo alespoň dalších 12 měsíců od dokončení DISCOMS a těmto účastníkům bude nabídnut vstup do prodloužené zkoušky, pokud tito účastníci jinak splňují kritéria. Nebude žádné placebo a žádná falešná léčba.

Postupy studie se budou mírně lišit pro ty, kteří dokončují 24. měsíc primárního hodnocení a ve stejný den se jednoduše „překlopí“ do prodloužení, ve srovnání s těmi, kteří již studii dokončili. Pro ty, kteří přejdou na 24. měsíc, bude účastníkům DISCOMS nabídnuta účast v prodlouženém zkušebním období. Pokud tito účastníci souhlasí s účastí, vykonají tito účastníci druhou studijní návštěvu na návštěvě v měsíci 24, což bude současně doba nula (T0) pro prodloužení. To bude sestávat ze získání informovaného souhlasu a procházení kritérií pro zařazení/vyloučení. Všechna data z návštěvy 24. měsíce budou zahrnovat základní data pro rozšíření. Současní a minulí účastníci studie DISCOMS budou identifikováni a prověřeni z hlediska způsobilosti. To může zahrnovat jednotlivce, kteří již překročili celý rok od poslední účasti ve studii, pokud tito účastníci pokračovali ve svém původním zařazení do skupiny po dokončení primární studie a alespoň po dobu jednoho dalšího roku nebo do relapsu nebo nového Objevila se léze MRI, jak bylo zjištěno při screeningu. Tyto osoby budou výslovně zahrnuty po ověření určující události. Pacienti budou osloveni při jejich další studijní návštěvě nebo telefonicky (pokud tito účastníci již dokončili původní studii) PI a/nebo koordinátor studie ohledně účasti ve studii. Místní výzkumný pracovník pro studii ověří přesnost splnění kritérií pro zařazení a screening a souhlas mohou probíhat osobně nebo elektronicky. Účastníci musí souhlasit s tím, že jejich primární neurolog provede jedno SOC, 36. měsíc MRI, a že výsledky a MRI disk budou zaslány na místo studie, aby byly posouzeny zaslepeným centrálním čtenářem, jak tomu bylo během primární studie. Všechny výzkumné návštěvy budou prováděny ve stejnou dobu jako návštěvy SOC, pokud je to možné, nebo jako samostatné návštěvy, pokud to není možné nebo pacient obdrží SOC jinde. U těch, kteří překročili 30 měsíců od začátku primární studie, se návštěva P1 (telefonický hovor) neuskuteční. Všichni pacienti podstoupí návštěvu T1 po 36 měsících nebo déle, pokud tito účastníci již překročili 36 měsíců od začátku své účasti v primární studii.

Během základní návštěvy (T0) bude dokončena důkladná diskuse o studii, podepsání formuláře informovaného souhlasu a potvrzení kritérií pro zařazení/vyloučení. Souhlas lze udělit osobně na papíře nebo pomocí elektronického souhlasu. Při použití elektronického souhlasu bude účastníkům předem předložen formulář souhlasu a po podpisu v systému REDCap účastníci obdrží pdf s tím, co bylo „podepsáno“ elektronicky prostřednictvím REDCap. Pro studijní záznamy bude také vygenerováno pdf. T0 se může objevit ve stejný den jako T1, pokud pacient již dokončil hlavní studii DISCOMS a nachází se v okně pro návštěvu v měsíci 36. Uskuteční se jeden telefonický hovor (P1), který provede koordinátor studie, 30 měsíců po zápisu do původní studie DISCO MS. Při tomto telefonickém hovoru bude účastník dotázán na jakékoli nové nebo probíhající nežádoucí příhody, změny léků a jakékoli příznaky naznačující potenciální relaps. Pokud se účastník připojí k nástavbové studii poté, co již prošel 30 měsíců po zápisu do původního zkušebního období DISCO MS, neudělá P1. Ti, kteří již překročili 30 měsíců od zahájení primární studie DISCOMS, budou mít ekvivalent telefonického hodnocení při návštěvě T0. Účastníci se dostaví na 1 další studijní návštěvu: T1 36 měsíců po zápisu do původní studie DISCO MS. Během T1 pacienti podstoupí zaslepené vyšetření EDSS a hodnocení relapsu, vitální funkce, dokončí hodnocení SDMT a dokončí všechny PRO/komorbidity. Všechny PRO/komorbidity mohou být vyplněny na papíře osobně nebo na dálku prostřednictvím elektronické platformy v okně návštěvy, na základě potřeb místa a pacienta. Účastníci také podstoupí standardní péči MRI sken mozku v T1, během 60 dnů před a 120 dnů po studijní návštěvě. Účastníci, kteří již překročili 12 měsíců od konce primárního hodnocení, budou stále přijati a jednoduše provedou návštěvu T1, jakmile to bude možné. Maximální okno bude 30 měsíců po dokončení primární studie nebo 54 měsíců od zahájení DISCOMS. Účastníci by měli být vždy přivedeni co nejblíže 36 měsícům. Závěrečná studijní návštěva některých účastníků pro původní studii DISCO MS bude za 18 měsíců. U těchto subjektů se návštěva P1 uskuteční 24 měsíců po zařazení do původní studie a T1 se uskuteční 30 měsíců po zařazení do původní studie.

Všichni účastníci podstoupí návštěvu T1, která bude zahrnovat formální, zaslepené hodnocení relapsu vyšetřujícím lékařem (hodnotitelem EDSS) ve spojení s PI (viz část E). Před zařazením zapisující lékař potvrdí na základě své osobní kontroly předchozích vyšetření magnetickou rezonancí a/nebo zpráv, které budou obsahovat údaje z 24měsíční primární studie DISCOMS, že snímky byly stabilní po dobu minimálně 4,5 roku (přehled minimálně dvou skenů, i když to může být více, s odstupem minimálně 4,5 roku). Skenování magnetickou rezonancí v T1, 36+ měsíců po zahájení účasti v primární studii, bude provedeno jako obvykle SOC, hrazené pojišťovnou pacienta, na jakémkoli místě, které pacient normálně používá (nejlépe pokaždé stejný skener a nejlépe stejný skener jako vyšetřovací místo) a mělo by být provedeno na přístroji MRI s magnetem 1,5 Tesla nebo větším, s kontrastem a bez něj. Gadolinium může být odepřeno na základě uvážení PI nebo na žádost pacienta. Okno pro T1 MRI bude 60 dní před nebo 120 dní po návštěvě studie T1 a bude analyzováno centrálním, certifikovaným, zaslepeným neuroradiologem na novou aktivitu ve srovnání s předchozími skeny. Všechna vyšetření magnetickou rezonancí budou z bezpečnostních a klinických důvodů odečítána lokálně a PI budou sdělovat jakékoli významné nálezy RS nebo jiné než RS primárnímu neurologovi (pokud zkoušejícím není primární neurolog). Jakákoli nová léze zdokumentovaná na T1 MRI skenu urychlí doručení oznámení do 48 hodin PI, že pacient dosáhl koncového bodu studie, s popisem relevantních nálezů.

V případě podezření na relaps bude pacient instruován, aby kontaktoval svého lékaře a koordinátora studie na svém místním pracovišti do 48 hodin od nových příznaků a dostavil se na neplánovanou návštěvu a vyhodnocení relapsu do sedmi dnů od nástupu příznaků. Použití kortikosteroidů bude na uvážení pacienta a místního PI nebo jiného lékaře. Použití systémových steroidů k ​​léčbě symptomů RS bude považováno za recidivu definovanou protokolem. Stejně jako u plánovaných návštěv určí relaps při neplánované návštěvě zaslepený vyšetřující EDSS, který provede EDSS a teprve poté obdrží informace o nedávné klinické anamnéze.