Interruzione delle terapie modificanti la malattia (DMT) nella sclerosi multipla (SM): estensione dello studio DISCOMS

Questo sarà uno studio pragmatico non randomizzato, valutatore in cieco, che è un'estensione dello studio di interruzione randomizzata (RDT), DISCOMS. Mentre gli RDT sono stati condotti su pazienti con cancro e artrite reumatoide, il protocollo DISCOMS originale è stato il primo studio di questo tipo sulla SM. I siti dello studio saranno limitati ai primi 10 siti di reclutamento dello studio DISCOMS a causa di problemi finanziari e di rapporto costo-efficacia. Questi siti avranno partecipanti che hanno completato 18-24 mesi dello studio primario. In pratica, la stragrande maggioranza, se non la totalità, avrà compiuto 24 mesi. Gli investigatori includeranno esplicitamente tutti coloro che hanno completato, compresi quelli che hanno già superato i 12 mesi aggiuntivi dopo il completamento della sperimentazione primaria. Agli individui che hanno completato con successo (mantenendo l'assegnazione originale del farmaco e non hanno soddisfatto l'endpoint primario di DISCOMS) lo studio DISCOMS primario e sono disposti a mantenere l'assegnazione originale del farmaco dopo il completamento e per altri 12 mesi verrà offerto l'accesso all'estensione. L'unica eccezione saranno le persone che hanno continuato l'assegnazione del farmaco originale durante e dopo la sperimentazione primaria, fino a 24 mesi, ma che poi hanno avuto una ricaduta, una nuova lesione MRI o altri motivi correlati alla SM tra i mesi 24 e 36 che hanno portato nel cambio di assegnazione del farmaco. Questi individui possono e devono essere inclusi e contati come "falliti" durante il processo di estensione completando la curva di sopravvivenza libera da eventi di Kaplan-Meier, fondamentale per l'ipotesi originale. Un totale di un massimo di 100 pazienti sarà acconsentito ed entrerà nello studio di estensione, indipendentemente dall'assegnazione, in base all'ordine di arrivo per evitare il più possibile pregiudizi di selezione. L'intento è quello di prendere i primi 100 che soddisfano i criteri e accettano di partecipare. Il piano prevede una distribuzione 50/50, ma potrebbero non essercene esattamente 50 in ciascun gruppo. Al 1 settembre 2020, 102 avevano completato la partecipazione allo studio primario di 24 mesi e le informazioni sull'uso di DMT dopo aver terminato la partecipazione di 2 anni a DISCOMS erano disponibili per 46/102, 23 in ciascun gruppo (vedere la Tabella 1 di seguito) . In particolare, nel gruppo Interrompi, l'87% è rimasto senza DMT mentre solo il 61% nel gruppo Continua è rimasto su DMT (13/14 con lo stesso DMT, uno è passato a un'alternativa). Complessivamente il 74% è rimasto nel gruppo di incarichi primari. Se questi rapporti rimangono coerenti man mano che più finiscono DISCOMS, i soggetti che interromperanno rappresenteranno circa il 59% del totale arruolato nella prova di estensione. Inoltre, dei 102 partecipanti al completamento, 20 sono trascorsi almeno altri 12 mesi dal completamento di DISCOMS e a questi partecipanti verrà offerto l'accesso alla prova di estensione, se questi partecipanti soddisfano i criteri. Non ci sarà nessun placebo e nessun trattamento fittizio.

Le procedure dello studio saranno leggermente diverse per coloro che stanno completando il mese 24 della sperimentazione primaria e semplicemente "passano" all'estensione lo stesso giorno, rispetto a coloro che hanno già completato lo studio. Per coloro che passano al mese 24, ai partecipanti DISCOMS verrà offerta la partecipazione alla prova di estensione. Se questi partecipanti accettano di partecipare, questi partecipanti effettueranno una seconda visita di studio alla visita del mese 24, che contemporaneamente sarà il Tempo Zero (T0) per l'estensione. Ciò consisterà nell'ottenere il consenso informato e passare attraverso i criteri di inclusione/esclusione. Tutti i dati della visita del mese 24 comprenderanno i dati di riferimento per l'estensione. I partecipanti allo studio DISCOMS attuali e passati saranno identificati e sottoposti a screening per l'idoneità. Ciò può includere individui che hanno già superato un anno intero dall'ultima partecipazione allo studio, a condizione che questi partecipanti abbiano continuato il loro incarico di gruppo originale dopo il completamento dello studio primario e per almeno un altro anno, o fino a una ricaduta o a una nuova Si è verificata una lesione alla risonanza magnetica, come determinato nello screening. Tali soggetti saranno esplicitamente inclusi, previa verifica dell'evento determinante. I pazienti verranno contattati alla loro prossima visita di studio o per telefono (se questi partecipanti hanno già completato lo studio originale) dal PI e/o da un coordinatore dello studio in merito alla partecipazione allo studio. Il PI locale per lo studio verificherà l'accuratezza del rispetto dei criteri di inclusione e lo screening e il consenso possono avvenire di persona o con mezzi elettronici. I partecipanti devono accettare di sottoporsi a una singola risonanza magnetica SOC, mese 36, eseguita dal loro neurologo primario e inviare i risultati e il disco MRI al sito dello studio, per essere valutati da un lettore centrale in cieco come è stato fatto durante la prova primaria. Tutte le visite di ricerca saranno condotte contemporaneamente alle visite SOC quando possibile, o come visite separate se non possibile o il paziente riceve SOC altrove. Per coloro che hanno superato i 30 mesi dall'esordio nella sperimentazione primaria, la visita P1 (una telefonata) non avverrà. Tutti i pazienti saranno sottoposti alla visita T1 a 36 mesi, o più a lungo se questi partecipanti hanno già superato i 36 mesi dall'inizio della loro partecipazione allo studio primario.

Una discussione approfondita dello studio, la firma del modulo di consenso informato e la conferma dei criteri di inclusione/esclusione saranno completate durante la visita di riferimento (T0). Il consenso può essere fatto di persona su carta o utilizzando il consenso elettronico. Se si utilizza il consenso elettronico, ai partecipanti verrà presentato un modulo di consenso in anticipo e, dopo la firma nel sistema REDCap, i partecipanti riceveranno un pdf di ciò che è stato "firmato" elettronicamente tramite REDCap. Verrà inoltre generato un pdf per i registri di studio. T0 può verificarsi lo stesso giorno di T1 se il paziente ha già completato lo studio DISCOMS principale ed è entro la finestra per la visita del mese 36. Ci sarà una telefonata (P1), condotta dal coordinatore dello studio, 30 mesi dopo l'arruolamento nello studio originale DISCO MS. In questa telefonata, al partecipante verrà chiesto di eventuali eventi avversi nuovi o in corso, modifiche ai farmaci e qualsiasi sintomo che suggerisca una potenziale ricaduta. Se il partecipante si unisce allo studio di estensione dopo che il partecipante ha già superato i 30 mesi dall'iscrizione allo studio originale DISCO MS, il partecipante non eseguirà il P1. Coloro che hanno già superato i 30 mesi dall'inizio della sperimentazione DISCOMS primaria avranno l'equivalente della valutazione telefonica alla visita T0. I partecipanti entreranno per 1 visita di studio aggiuntiva: T1 a 36 mesi dopo l'arruolamento nello studio originale DISCO MS. Durante il T1, i pazienti saranno sottoposti a un esame EDSS in cieco e valutazione delle ricadute, parametri vitali, completeranno una valutazione SDMT e completeranno tutti i PRO/comorbilità. Tutte le PRO/comorbidità possono essere completate su carta di persona o da remoto tramite la piattaforma elettronica all'interno della finestra della visita, in base alle esigenze del sito e del paziente. I partecipanti saranno inoltre sottoposti a una scansione MRI standard di cura del cervello a T1, entro 60 giorni prima e 120 giorni dopo la visita di studio. I partecipanti che hanno già superato i 12 mesi dalla fine della sperimentazione primaria verranno comunque reclutati e faranno semplicemente la visita T1 al più presto possibile. La finestra massima sarà di 30 mesi dopo il completamento dello studio primario o di 54 mesi dall'inizio di DISCOMS. I partecipanti dovrebbero sempre essere portati il ​​​​più vicino possibile a 36 mesi. La visita di studio finale di alcuni partecipanti per lo studio DISCO MS originale sarà a 18 mesi. Per questi soggetti, la visita P1 avverrà 24 mesi dopo l'arruolamento nello studio originale e T1 avverrà 30 mesi dopo l'arruolamento nello studio originale.

Tutti i partecipanti saranno sottoposti alla visita T1, che includerà una valutazione formale della ricaduta in cieco da parte del medico esaminatore (valutatore EDSS) in collaborazione con il PI (vedere la sezione E). Prima dell'arruolamento, il medico arruolato certificherà, sulla base della propria revisione personale delle precedenti scansioni MRI e/o rapporti che includeranno i dati dello studio DISCOMS primario di 24 mesi, che le scansioni sono rimaste stabili per un minimo di 4,5 anni (revisione di un minimo di due scansioni, anche se potrebbero essere di più, separate da almeno 4,5 anni). Le scansioni MRI a T1, 36+ mesi dopo l'inizio della partecipazione allo studio primario, saranno eseguite come al solito SOC, pagate dall'assicurazione del paziente, in qualunque sito sia normalmente utilizzato dal paziente (preferibilmente lo stesso scanner ogni volta, e preferibilmente lo stesso scanner del sito di indagine) e dovrebbe essere eseguito su una macchina per risonanza magnetica con magnete 1,5 Tesla o superiore, con e senza contrasto. Il gadolinio può essere sospeso a discrezione del PI o su richiesta del paziente. La finestra per le risonanze magnetiche T1 sarà di 60 giorni prima o 120 giorni dopo la visita dello studio T1 e sarà analizzata da un neuroradiologo centrale, certificato dal consiglio di amministrazione, in cieco per nuove attività rispetto alle scansioni precedenti. Tutte le scansioni MRI verranno lette localmente per scopi clinici e di sicurezza e gli investigatori privati ​​comunicheranno eventuali risultati significativi di SM o non SM al neurologo primario (se l'investigatore non è il neurologo primario). Qualsiasi nuova lesione documentata sulla scansione MRI T1 richiederà la consegna di un avviso entro 48 ore, al PI, che il paziente ha raggiunto l'endpoint dello studio, con una descrizione dei risultati rilevanti.

In caso di sospetta ricaduta, al paziente verrà chiesto di contattare il proprio medico e il coordinatore dello studio presso il proprio centro locale entro 48 ore dalla comparsa di nuovi sintomi e di presentarsi per una visita non programmata e una valutazione della ricaduta entro sette giorni dall'insorgenza dei sintomi. L'uso di corticosteroidi sarà a discrezione del paziente e del PI locale o altro medico. L'uso di steroidi sistemici per trattare i sintomi della SM sarà concluso come una ricaduta definita dal protocollo. Come per le visite programmate, la determinazione di una ricaduta in una visita non programmata sarà effettuata dall'esaminatore EDSS in cieco, che eseguirà l'EDSS e solo successivamente riceverà informazioni sulla storia clinica recente.