COVID-19 に対するコルヒチンと低用量ナルトレキソンの影響 (COLTREXONE)

2019 年 12 月、中国の武漢で新型コロナウイルスによる肺炎の集団発生が発生しました。 確認されたウイルスは正式に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) と命名され、関連する病気はコロナウイルス病 (COVID-19) (WHO) と命名されました。 発見から数か月で、SARS-CoV-2 の拡散により、世界中で数千万件の症例が発生しました。 米国だけでも、COVID-19 の 1,160 万件を超える症例があり、2020 年 12 月 31 日の時点で 340,000 人を超える死亡が報告されています (米国の CDC 症例)。 予防ワクチンが最近利用可能になったにもかかわらず、活動性感染症の患者に対する薬物療法の選択肢は限られており、その大部分はまだ調査中です。

軽症の患者によく見られる症状には、発熱、嗅覚や味覚の変化、疲労、咳などがあります。 COVID-19 のより深刻な症例は、低酸素血症や肺炎につながる可能性があります。 重症度の低い病気の患者と比較すると、重度/重篤な COVID-19 肺炎は、一般に炎症誘発性ケモカインとサイトカインの循環の増加をもたらします。 SARS-CoV-2 ウイルスには、特定の構造コンポーネントがあります (例: NLRP3 インフラマソームを活性化することが示されているビロポリン E およびビロポリン 3a および 8A) NLRP3 は、ARDS の発症における主要な病態生理学的要素であることがわかっています。また、その後のサイトカイン産生に伴うインフラマソームの活性化が心筋損傷で見られ、心臓発作を引き起こす SARS-CoV-2 の能力に機構的な洞察を提供する可能性があります。 さらに、好中球の異常な活性化と過剰な好中球細胞外トラップ (NET) の形成が ARDS と関連していることが判明し、最近では重度/重大な COVID-19 の潜在的な中心的原因であることが判明しました。

好中球の炎症部位への動員と過炎症反応に影響を与える治療法は、COVID-19 感染に関連する疾患の進行、有害な後遺症、および死亡率の低減に有益であることが証明される可能性があります。 この有害な宿主反応を軽減するために調査中の薬剤には、IL-6受容体拮抗薬が含まれます。 ただし、それらの極端な費用、入手可能性の不足、および深刻な副作用のリスクが高いため、これらの注射剤の使用は、すでに重篤な病気に進行している症例に追いやられています。

コルヒチンは、比較的安価で入手しやすく、何世代にもわたって使用されてきた経口抗炎症剤です。 痛風発作と地中海熱の治療と予防に承認されており、他のさまざまな炎症状態にも使用されています. コルヒチンはチューブリンに結合して脱重合を引き起こし、好中球の走化性、接着、および炎症部位への動員を妨害し、スーパーオキシド産生の減少に寄与します。コルヒチンは、NLRP3 インフラマソームタンパク質複合体の干渉を通じて、IL-1b、IL-6、および IL-18 の産生を阻害します。 これらは、急性冠症候群、心膜炎、ARDS において重要な役割を果たしていると認識されています。 コルヒチンは、血管外漏出、毛細血管漏出、したがって ARDS の進行または発症を最小限に抑える利点を提供する可能性がある内皮細胞に対する抗アポトーシス作用も持っています。 最後に、コロナウイルスの複製、ビリオン粒子のアセンブリ、およびその後の宿主細胞からのエキソサイトーシスは、そのライフサイクル中の人身売買のために細胞質構造タンパク質 (微小管) に依存することが示されています。 微小管輸送を妨害すると、これらの重要なウイルス複製ステップが妨害される可能性があるため、微小管脱重合剤の導入は、ウイルス複製の減少を通じてコロナウイルス感染の治療に役立つ可能性があります。

COVID-19 で入院している患者におけるコルヒチンの使用は、いくつかの小規模な非対照症例シリーズおよび比較コホート研究、ならびに小規模な無作為化対照試験で研究されています。 これまでの結果は満場一致で良好でしたが、かなりの制限があります。 いくつかは、COVID-19 の局所的な急増時に実施されたものであり、結果として挿管率と死亡率が上昇した可能性があり、したがってコルヒチンの利点は過大評価されている可能性があります。

オピオイド拮抗薬、またはアルコール依存症の治療薬として最もよく知られているナルトレキソンは、免疫調節効果も持っています。 低用量でのみ見られるこの属性は、線維筋痛症、クローン病、および多発性硬化症の症状の重症度を軽減することが示されている新しい抗炎症剤として、痛みのコミュニティで使用されています. ナルトレキソンは、L 異性体と R 異性体の両方の 50:50 のラセミ混合物です。理論的には、これらの異性体は二元論的に作用することを可能にし、両方とも免疫系を高めながら過剰な免疫反応を制限します. L異性体は、ミューおよびカッパオピオイド受容体の競合的阻害剤であり、内因性のエンドルフィンおよびエンケファリンのレベルを上昇させ、免疫エンハンサーとして機能します。 R異性体はtoll様受容体をブロックし、T細胞とB細胞の活性を調節します。ダウンストリーム効果により、IL-6、IL-12、TNF α、NF-KB などの炎症性サイトカインの放出が制限されます。 2017 年の研究では、8 人の女性患者で 8 週間の治療後にサイトカインが大幅に減少したことが示されました。

予備的な LDN 研究は、クローン病、多発性硬化症、および線維筋痛症における成功を示していますが、利益の決定的な証拠を確立するためのフォローアップ試験が依然として必要です。 業界の支援を受けていないジェネリック医薬品には独自の価値がないため、広範な採用と FDA の承認が妨げられています。 したがって、LDN での臨床効果データが徐々に公開されています。 同時に、ナルトレキソンの安全性プロファイルは十分に確立されており、アルコール使用障害において非常によく許容されます. それがリスクの高い集団であり、使用される用量がかなり高いことを考えると（LDNの1〜4.5mgに対して25〜100mg）、LDNがほとんどまたはまったく毒性を持たないのは当然のことです. 高用量では肝機能を監視する必要があり、必要に応じて薬を中止する必要があります。 しかし、LDN の場合、薬物の副作用の大部分は全身的なもの (頭痛、めまい、吐き気など) であり、末端器官の損傷や日和見感染の証拠はありません。

前述のように、利用可能な証拠は、「サイトカイン ストーム」の形をした過剰な免疫応答が COVID-19 の病態生理学において重要な役割を果たしていることを示しており、このプロセスを薬物療法の可能な標的として提供しています。 LDN の既知の免疫調節効果は、この薬がこの誇張された免疫応答を減らすために使用できることを示唆しています。 LDN の有効性は COVID-19 (NCT04604704、NCT04604678、NCT04365985) で栄養補助食品、メトホルミン、ケタミン (それぞれ) と組み合わせて研究されていますが、現時点では後者の試験のみが募集されており、コルヒチンは含まれていません。

提案された研究では、コルヒチンとナルトレキソン（単独または組み合わせて使用​​）が軽度の病気で入院したCOVID-19患者の進行を遅らせることができるかどうかを調査します. この結果を評価するために、世界保健機関の R&D Blueprint Ordinal Clinical Scale の修正版が使用されます。 研究に登録された患者は、以下に概説するイベントのスケジュールに従います。 治験薬（コルヒチンのみ、ナルトレキソンのみ、またはコルヒチンとナルトレキソンの両方）を受け取るように無作為化された場合、患者は退院まで（ただし28日以内）薬を服用し続けます。

ベースライン登録情報収集

• 包含および除外基準の評価
• インフォームドコンセント、無作為化
• 人口統計 - 患者特性の文書化
• 過去の病歴 - ベースラインでの診断の文書化
• ベースラインでの追加の在宅酸素療法の必要性の文書化
• 出産可能年齢の女性参加者の妊娠を除外する 臨床経過モニタリング - 退院まで毎日実施
• 安全性の評価と報告 - 研究スタッフによる AE のチャートのレビュー
• 併用薬-研究薬に加えて病院で服用された薬のレビュー
• 新しい薬物間相互作用 - 新しい薬物相互作用のリスクを判断するための新しい/更新された薬物の評価
• コルヒチンの投与頻度の文書化 (毎日/BID、変更された場合は根拠を添えて)
• 治験薬の投与 - 介入群の場合: 治験薬投与の日時の文書化
• 入院時から連続 12 時間の最大 O2 必要量
• Tmax - 試験日に患者が到達した記録された最高体温
• 胸部画像検査 (はい/いいえ) - 患者が研究日に SOC 胸部画像検査を受けたかどうかの文書
• 心電図または連続テレメトリー (はい/いいえ) - 患者が SOC EKG を受信したかどうか、または試験日に連続テレメトリーを使用しているかどうかの文書化
• LMWH > 0.5 mg/kg/回 (累積 1 日量ではない) またはヘパリン点滴? (はい/いいえ)-0.5mg/kg 以上の必要性の文書化 試験日の低分子量ヘパリンの総投与量
• ケアのレベル - 臨床スケール スコアの文書化。患者が治療を受けている病棟
• 入院期間 死亡率 - 入院中の任意の時点での患者死亡の文書化 臨床検査モニタリング
• BNP (B 型ナトリウム利尿ペプチド) - SOC に従って実施された患者の入院中に文書化
• 必要に応じて補足的な研究専用ラボを追加し、SOC に従って実施された患者の入院中に記録された差異を伴う CBC
• C 反応性タンパク質 - 患者の入院中に SOC に従って実施され、必要に応じて追加の研究専用ラボが追加されたことが文書化されています
• D-ダイマー - 患者の入院中に SOC に従って実施され、必要に応じて追加の研究専用ラボが追加されたことが記録されます
• フェリチン - 患者の入院中に SOC に従って実施され、必要に応じて追加の研究専用ラボが追加されたことが記録されています。
• 肝機能パネル - 患者の入院中に SOC に従って実施され、必要に応じて追加の研究専用ラボが追加されて文書化されます
• プロカルシトニン - SOC に従って実施された患者の入院中に文書化された - 血清クレアチニン (SCr) - SOC ごとに実施された/研究の必要に応じて患者の入院中に文書化された
• トロポニン-退院までSOCに従って実行された患者の入院中に記録

投与戦略 - コルヒチン コルヒチンを含む治療群に無作為に割り付けられた患者は、コルヒチン 0.6 mg を 1 日 2 回、最大 28 日間投与されます。 登録当日、1 回目の投与がその日の 16:00 より前に行われる場合、患者は 2 回の投与を受ける資格があります。 2回目の投与は22:00に予定されています。 1日2回の投薬で胃腸の副作用（吐き気、嘔吐、下痢）を経験している患者は、1日0.6 mgに減量することができます. 投与量の調整が必要な変更がない限り、または除外基準が満たされない限り、投与は 1 日 2 回続けられます。 追加の適応症の治療に医学的に必要な場合（例： ウイルス性心膜炎にはコルヒチン）。

腎投与：

• CrCl* ≥50 mL/min: コルヒチン 0.6 mg を 1 日 2 回
• CrCl* 30-49 mL/分: コルヒチン 0.6 mg を 24 時間ごとに
• CrCl* 11-29 mL/分**: コルヒチン 0.6 mg 48 時間ごと
• CrCl* ≤10 mL/min: 投与は保留されます

薬物相互作用: 患者が適切にスクリーニングされ、処方薬に関して適格/不適格として識別されるようにするために、この研究チームは研究薬剤師と医師のグループを特定します (PI の Daniel Delaney 博士と疼痛専門家の Dr. ジョセフ・ジョンソン）は、必要に応じて、入院中または入院前に患者が服用している薬に関する質問に答えることができます。