Impacto da colchicina e naltrexona em baixa dose no COVID-19 (COLTREXONE)

Em dezembro de 2019, um novo coronavírus causou um conjunto de casos de pneumonia em Wuhan, China. O vírus identificado foi oficialmente chamado de síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e a doença associada chamada doença de coronavírus (COVID-19) (OMS). Nos meses desde a sua descoberta, a disseminação do SARS-CoV-2 levou a dezenas de milhões de casos em todo o mundo. Somente nos Estados Unidos, houve mais de 11,6 milhões de casos de COVID-19, com mais de 340.000 mortes atribuídas relatadas em 31 de dezembro de 2020 (casos do CDC nos EUA). Apesar da recente disponibilidade de uma vacina preventiva, existem opções limitadas de tratamento farmacoterapêutico para aqueles com infecção ativa, a maioria das quais permanece sob investigação.

Os sintomas comuns entre os pacientes com doença leve incluem febre, alteração do olfato ou paladar, fadiga ou tosse. Casos mais graves de COVID-19 podem levar a hipoxemia e pneumonia. Quando comparada com aqueles com doença menos grave, a pneumonia grave/crítica por COVID-19 geralmente resulta em um aumento nas quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias circulantes. O vírus SARS-CoV-2 possui componentes estruturais específicos (p. viroporina E e viroporinas 3a e 8A) que mostraram ativar inflamassomas NLRP3 NLRP3 foi considerado um importante componente fisiopatológico no desenvolvimento de SDRA; e a ativação do inflamassoma, juntamente com a produção subsequente de citocinas, é observada com lesão miocárdica, o que pode fornecer uma visão mecanicista da capacidade do SARS-CoV-2 de causar insulto cardíaco. Além disso, a ativação aberrante de neutrófilos e a formação excessiva de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) foram associadas à SDRA e, recentemente, a causa central potencial de COVID-19 grave/crítico.

Os tratamentos que influenciam o recrutamento de neutrófilos para locais de inflamação e resposta hiperinflamatória podem ser benéficos para a redução da progressão da doença, sequelas adversas e mortalidade associadas às infecções por COVID-19. Os agentes sob investigação para mitigar esta resposta prejudicial do hospedeiro incluem os antagonistas do receptor de IL-6. No entanto, seu custo extremo, disponibilidade escassa e alto risco de efeitos adversos graves relegam o uso desses agentes injetáveis ​​a casos que já evoluíram para doenças críticas.

A colchicina é um agente antiinflamatório oral relativamente barato, prontamente disponível e usado há gerações. Aprovado para tratamento e profilaxia de surtos de gota e febre do Mediterrâneo, também é usado em uma variedade de outras condições inflamatórias. A colchicina liga-se à tubulina causando despolimerização, que interfere na quimiotaxia, adesão e mobilização dos neutrófilos aos locais de inflamação e contribui para a redução da produção de superóxido; por interferência do complexo proteico do inflamassoma NLRP3, a colchicina inibe a produção de IL-1b, IL-6 e IL-18. Estes são reconhecidos como desempenhando um papel importante na síndrome coronariana aguda, pericardite e SDRA. A colchicina também tem uma ação antiapoptótica nas células endoteliais que pode fornecer benefícios ao minimizar o extravasamento, o vazamento capilar e, portanto, a progressão ou o desenvolvimento da SDRA. Por fim, a replicação do coronavírus, a montagem das partículas do virion e a subsequente exocitose da célula hospedeira demonstraram depender de proteínas estruturais citoplasmáticas (microtúbulos) para o tráfego durante seu ciclo de vida. A interrupção do tráfego de microtúbulos tem o potencial de interferir nessas etapas principais da replicação viral e, portanto, a introdução de um agente despolimerizador de microtúbulos pode ajudar a tratar uma infecção por coronavírus por meio da diminuição da replicação viral.

O uso de colchicina em pacientes hospitalizados com COVID-19 foi estudado em várias pequenas séries de casos não controlados e estudos de coorte comparativos, bem como em pequenos ensaios clínicos randomizados. Os resultados têm sido unanimemente favoráveis ​​até agora, embora tenham limitações substanciais. Alguns foram realizados durante surtos locais de COVID-19, as taxas de intubação e mortalidade provavelmente aumentaram como resultado e, portanto, os benefícios da colchicina podem ser superestimados.

Mais conhecido como um antagonista opióide ou um tratamento para dependência de álcool, a naltrexona também possui efeitos imunomoduladores. Visto exclusivamente em doses baixas, esse atributo está sendo empregado na comunidade da dor como um novo agente antiinflamatório que demonstrou reduzir a gravidade dos sintomas na fibromialgia, doença de Crohn e esclerose múltipla. A naltrexona é uma mistura racêmica 50:50 dos isômeros L e R - em teoria, esses isômeros permitem que ela atue de maneira dualista, estimulando o sistema imunológico e limitando uma resposta imune excessiva. O isômero L é um inibidor competitivo do receptor opióide Mu e Kappa, resultando em níveis elevados de endorfinas e encefalinas endógenas, que por sua vez, funcionam como um intensificador imunológico. O isômero R bloqueia o receptor toll like e modula a atividade das células T e B; os efeitos a jusante limitam a liberação de citocinas inflamatórias, incluindo IL-6, IL-12, TNF alfa e NF-KB. Um estudo em 2017 demonstrou uma redução significativa nas citocinas após oito semanas de terapia em oito pacientes do sexo feminino.

Embora estudos preliminares de LDN demonstrem sucesso na doença de Crohn, esclerose múltipla e fibromialgia, ainda há necessidade de estudos de acompanhamento para estabelecer evidências definitivas de benefício. A falta de valor de propriedade em um medicamento genérico sem apoio da indústria dificultou a adoção generalizada e a aprovação do FDA. Assim, os dados de eficácia clínica estão lentamente chegando no LDN. Ao mesmo tempo, o perfil de segurança da naltrexona está bem estabelecido e muito bem tolerado no transtorno do uso de álcool. Considerando que é uma população de alto risco e a dose usada é significativamente maior (25-100mg versus 1-4,5mg para LDN), é lógico que o LDN deve ter pouca ou nenhuma toxicidade. A função hepática deve ser monitorada em doses mais altas, e o medicamento deve ser interrompido se necessário. No entanto, com LDN, a maioria dos efeitos adversos dos medicamentos são constitucionais (dor de cabeça, tontura, náusea, etc.), sem danos aos órgãos-alvo e sem evidências de infecções oportunistas.

Conforme descrito anteriormente, as evidências disponíveis demonstram que a resposta imune excessiva na forma de uma "tempestade de citocinas" desempenha um papel fundamental na fisiopatologia do COVID-19, oferecendo esse processo como um possível alvo para a terapia medicamentosa. Os efeitos imunomoduladores conhecidos do LDN sugerem que esse medicamento poderia ser usado para reduzir essa resposta imune exagerada. Embora a eficácia do LDN esteja sendo estudada no COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) em combinação com um suplemento nutricional, metformina e cetamina (respectivamente), apenas o último estudo está recrutando neste momento e nenhum inclui colchicina.

O estudo proposto investigará se a colchicina e a naltrexona (usadas isoladamente ou em combinação) podem ou não retardar a progressão de pacientes com COVID-19 hospitalizados com doença leve. Uma versão modificada da R&D Blueprint Ordinal Clinical Scale da Organização Mundial da Saúde será usada para avaliar esse resultado. Os pacientes inscritos no estudo seguirão o cronograma de eventos descrito abaixo. Se randomizados para receber o medicamento do estudo (somente colchicina, apenas naltrexona ou colchicina e naltrexona), os pacientes continuarão a tomar o medicamento até a alta do hospital (mas não mais de 28 dias).

Coleta de informações de inscrição de linha de base

• Avaliação dos Critérios de Inclusão e Exclusão
• Consentimento informado, randomização
• Demografia - Documentação das características do paciente
• Histórico médico passado - Documentação de diagnósticos na linha de base
• Documentação da necessidade de oxigenoterapia domiciliar suplementar na linha de base
• Excluir gravidez para participantes do sexo feminino em idade fértil Monitoramento do Curso Clínico - Realizado diariamente até a alta
• Avaliação de segurança e relatórios - Revisão do gráfico para EAs pela equipe do estudo
• Medicamentos concomitantes - Revisão dos medicamentos tomados no hospital, além dos medicamentos do estudo
• Novas interações medicamentosas-avaliação de medicamentos novos/atualizados para determinar o risco de novas interações medicamentosas
• Documentação da frequência da dose de colchicina (diária/BID, com justificativa se alterada)
• Administração do medicamento do estudo - Para braços intervencionistas: Documentação da data e hora da administração do medicamento do estudo
• Necessidades máximas de O2 por períodos contínuos de 12 horas a partir da admissão hospitalar
• Tmax-Temperatura máxima registrada pelo paciente atingida durante o dia do estudo
• Imagem do tórax (sim/não) - Documentação se o paciente recebeu imagens do tórax SOC no dia do estudo
• EKG ou telemetria contínua (sim/não) - Documentação se o paciente recebeu um SOC EKG ou está em telemetria contínua no dia do estudo
• HBPM > 0,5 mg/kg/dose (não é dose diária cumulativa) ou gotejamento de heparina? (sim/não)-Documentação de necessidade de mais de 0,5mg/kg dose total de heparina de baixo peso molecular no dia do estudo
• Nível de cuidado - Documentação da pontuação da escala clínica; unidade hospitalar através da qual o paciente está sendo tratado
• Duração da internação Mortalidade- Documentação do óbito do paciente em qualquer momento da internação Acompanhamento laboratorial
• BNP (peptídeo natriurético tipo B) - documentado durante a internação do paciente conforme realizado pelo SOC
• CBC com diferencial documentado durante a internação do paciente conforme realizado por SOC com laboratórios suplementares apenas para pesquisa adicionados conforme necessário
• Proteína C-reativa documentada durante a internação do paciente conforme realizado por SOC com laboratórios suplementares somente para pesquisa adicionados conforme a necessidade
• D-dímero-Documentado durante a internação do paciente conforme realizado por SOC com laboratórios suplementares apenas para pesquisa adicionados conforme necessário
• Ferritina-Documentado durante a internação do paciente conforme realizado por SOC com laboratórios suplementares somente para pesquisa adicionados conforme a necessidade
• Painel de função hepática documentado durante a internação do paciente conforme realizado por SOC com laboratórios suplementares apenas para pesquisa adicionados conforme a necessidade
• Procalcitonina-Documentado durante a internação do paciente conforme realizado pelo SOC - Creatinina sérica (SCr)-Documentado durante a internação do paciente conforme pré-formado pelo SOC/conforme necessário para pesquisa
• Troponina-Documentado durante a internação do paciente conforme realizado por SOC até a alta

Estratégia de dosagem - Colchicina Os pacientes randomizados para um braço de tratamento contendo colchicina receberão colchicina 0,6 mg duas vezes ao dia por até 28 dias. No dia da inscrição, desde que a primeira dose possa ser administrada antes das 16h desse dia, os pacientes podem receber duas doses; a segunda dose será marcada para as 22:00. Pacientes com efeitos colaterais gastrointestinais (náuseas, vômitos e diarreia) com administração duas vezes ao dia podem ter a dose diminuída para 0,6 mg por dia. A dosagem continuará duas vezes ao dia, a menos que haja uma alteração que requeira um ajuste de dose ou um critério de exclusão seja atendido. Desvios de dosagem acima do protocolo do estudo serão permitidos se for clinicamente necessário para o tratamento de uma indicação adicional (por exemplo, colchicina para pericardite viral).

Dosagem renal:

• CrCl* ≥50 mL/min: colchicina 0,6 mg duas vezes ao dia
• CrCl* 30-49 mL/min: colchicina 0,6 mg a cada 24 horas
• CrCl* 11-29 mL/min**: colchicina 0,6 mg a cada 48 horas
• CrCl* ≤10 mL/min: as doses serão suspensas

Interações medicamentosas: Para garantir que os pacientes sejam devidamente rastreados e identificados como elegíveis/não elegíveis em relação aos medicamentos prescritos, esta equipe de pesquisa identificará um grupo de farmacêuticos e médicos do estudo (incluindo o PI, Dr. Daniel Delaney, e um especialista em dor, Dr. Joseph Johnson), que estará disponível conforme necessário para responder a perguntas sobre qualquer medicamento que um paciente esteja tomando durante ou antes de sua internação no hospital, que pode ou não impedir a participação no estudo.