Auswirkungen von Colchicin und niedrig dosiertem Naltrexon auf COVID-19 (COLTREXONE)

Im Dezember 2019 verursachte ein neuartiges Coronavirus in Wuhan, China, eine Reihe von Lungenentzündungsfällen. Das identifizierte Virus wurde offiziell als schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und die damit verbundene Krankheit als Coronavirus-Krankheit (COVID-19) bezeichnet (WHO). In den Monaten seit seiner Entdeckung hat die Ausbreitung von SARS-CoV-2 weltweit zu zweistelligen Millionen Fällen geführt. Allein in den Vereinigten Staaten gab es über 11,6 Millionen Fälle von COVID-19, wobei bis zum 31. Dezember 2020 über 340.000 Todesfälle gemeldet wurden (CDC-Fälle in den USA). Trotz der kürzlichen Verfügbarkeit eines vorbeugenden Impfstoffs gibt es begrenzte pharmakotherapeutische Behandlungsoptionen für Patienten mit einer aktiven Infektion, von denen die meisten noch in der Erprobung sind.

Häufige Symptome bei Patienten mit leichter Erkrankung sind Fieber, veränderter Geruchs- oder Geschmackssinn, Müdigkeit oder Husten. Schwerere Fälle von COVID-19 können zu Hypoxämie und Lungenentzündung führen. Im Vergleich zu Patienten mit weniger schweren Erkrankungen führt eine schwere/kritische COVID-19-Pneumonie im Allgemeinen zu einem Anstieg der zirkulierenden proinflammatorischen Chemokine und Zytokine. Das SARS-CoV-2-Virus hat spezifische Strukturkomponenten (z. Viroporin E und Viroporine 3a und 8A), von denen gezeigt wurde, dass sie NLRP3-Inflammasome aktivieren. NLRP3 hat sich als eine wichtige pathophysiologische Komponente bei der Entwicklung von ARDS erwiesen; und die Inflammasom-Aktivierung zusammen mit der anschließenden Zytokinproduktion wird bei Myokardverletzungen beobachtet, was mechanistische Einblicke in die Fähigkeit von SARS-CoV-2 geben könnte, eine Herzinsuffizienz zu verursachen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine anormale Aktivierung von Neutrophilen und die Bildung übermäßiger extrazellulärer Fallen (NETs) von Neutrophilen mit ARDS assoziiert sind und kürzlich die potenzielle zentrale Ursache für schweres/kritisches COVID-19 waren.

Behandlungen, die die Rekrutierung von Neutrophilen an Entzündungsstellen und hyperinflammatorische Reaktionen beeinflussen, können sich als vorteilhaft erweisen, um das Fortschreiten der Krankheit, unerwünschte Folgen und die Mortalität im Zusammenhang mit COVID-19-Infektionen zu verringern. Zu den untersuchten Mitteln, um diese nachteilige Wirtsantwort abzumildern, gehören die IL-6-Rezeptorantagonisten. Ihre extremen Kosten, ihre geringe Verfügbarkeit und ihr hohes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen schränken die Verwendung dieser injizierbaren Mittel jedoch auf Fälle ein, die bereits zu einer kritischen Erkrankung fortgeschritten sind.

Colchicin ist ein orales entzündungshemmendes Mittel, das relativ kostengünstig und leicht verfügbar ist und seit Generationen verwendet wird. Es ist zur Behandlung und Prophylaxe von Gichtanfällen und Mittelmeerfieber zugelassen und wird auch bei einer Vielzahl anderer entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Colchicin bindet an Tubulin und verursacht eine Depolymerisation, die die Chemotaxis, Adhäsion und Mobilisierung von Neutrophilen an Entzündungsstellen stört und zur Verringerung der Superoxidproduktion beiträgt; Durch die Störung des NLRP3-Inflammasom-Proteinkomplexes hemmt Colchicin die Produktion von IL-1b, IL-6 und IL-18. Diese spielen anerkanntermaßen eine wichtige Rolle beim akuten Koronarsyndrom, Perikarditis und ARDS. Colchicin hat auch eine antiapoptotische Wirkung auf Endothelzellen, die einen Vorteil bei der Minimierung von Extravasation, Kapillarlecks und daher der Progression oder Entwicklung von ARDS bieten kann. Schließlich wurde gezeigt, dass die Coronavirus-Replikation, die Virion-Partikel-Assemblierung und die anschließende Exozytose aus der Wirtszelle für den Transport während ihres Lebenszyklus auf zytoplasmatische Strukturproteine ​​(Mikrotubuli) angewiesen sind. Die Unterbrechung des Mikrotubuli-Traffics hat das Potenzial, diese wichtigen Schritte der Virusreplikation zu stören, und daher kann die Einführung eines Mikrotubuli-Depolymerisationsmittels zur Behandlung einer Coronavirus-Infektion durch verringerte Virusreplikation beitragen.

Die Anwendung von Colchicin bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurde in mehreren kleinen unkontrollierten Fallserien und vergleichenden Kohortenstudien sowie in kleinen randomisierten kontrollierten Studien untersucht. Die Ergebnisse waren bisher einstimmig positiv, obwohl sie erhebliche Einschränkungen aufweisen. Einige wurden während lokaler COVID-19-Schübe durchgeführt, Intubations- und Sterblichkeitsraten wurden dadurch wahrscheinlich überhöht, und daher kann der Nutzen von Colchicin überschätzt werden.

Am bekanntesten als Opioid-Antagonist oder zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit, besitzt Naltrexon auch immunmodulatorische Wirkungen. Dieses Merkmal, das ausschließlich bei niedrigen Dosen beobachtet wird, wird in der Schmerzgemeinschaft als neuartiges entzündungshemmendes Mittel eingesetzt, das nachweislich die Schwere der Symptome bei Fibromyalgie, Morbus Crohn und Multipler Sklerose verringert. Naltrexon ist eine racemische 50:50-Mischung aus L- und R-Isomeren – theoretisch ermöglichen diese Isomere eine dualistische Wirkung, indem beide das Immunsystem stärken und gleichzeitig eine übermäßige Immunantwort einschränken. Das L-Isomer ist ein kompetitiver Inhibitor des Mu- und Kappa-Opioidrezeptors, was zu erhöhten Spiegeln von endogenen Endorphinen und Enkephalinen führt, die wiederum als Immunverstärker wirken. Das R-Isomer blockiert den Toll-like-Rezeptor und moduliert die Aktivität von T- und B-Zellen; die nachgelagerten Wirkungen begrenzen die Freisetzung von entzündlichen Zytokinen, einschließlich IL-6, IL-12, TNF alpha und NF-KB. Eine Studie aus dem Jahr 2017 zeigte eine signifikante Verringerung der Zytokine nach achtwöchiger Therapie bei acht Patientinnen.

Während vorläufige LDN-Studien Erfolge bei Morbus Crohn, Multipler Sklerose und Fibromyalgie zeigen, besteht noch Bedarf an Folgestudien, um den endgültigen Nutzen zu belegen. Der Mangel an proprietärem Wert in einem generischen Medikament ohne Rückendeckung durch die Industrie hat eine weit verbreitete Akzeptanz und FDA-Zulassung behindert. Daher werden langsam Daten zur klinischen Wirksamkeit von LDN veröffentlicht. Gleichzeitig ist das Sicherheitsprofil von Naltrexon gut etabliert und wird bei Alkoholkonsumstörungen sehr gut vertragen. Wenn man bedenkt, dass es sich um eine Hochrisikopopulation handelt und die verwendete Dosis signifikant höher ist (25–100 mg gegenüber 1–4,5 mg für LDN), liegt es nahe, dass LDN wenig bis gar keine Toxizität aufweisen sollte. Bei höheren Dosen muss die Leberfunktion überwacht und das Medikament gegebenenfalls abgesetzt werden. Bei LDN sind die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen jedoch konstitutionell (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit usw.), ohne Endorganschäden und ohne Hinweise auf opportunistische Infektionen.

Wie bereits erwähnt, zeigen die verfügbaren Beweise, dass eine übermäßige Immunantwort in Form eines „Zytokinsturms“ eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie von COVID-19 spielt und diesen Prozess als mögliches Ziel für eine medikamentöse Therapie bietet. Bekannte immunmodulatorische Wirkungen von LDN legen nahe, dass dieses Medikament verwendet werden könnte, um diese übertriebene Immunantwort zu reduzieren. Während die Wirksamkeit von LDN bei COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) in Kombination mit einem Nahrungsergänzungsmittel, Metformin bzw. Ketamin untersucht wird, rekrutiert derzeit nur die letztere Studie, und keine enthält Colchicin.

Die vorgeschlagene Studie wird untersuchen, ob Colchicin und Naltrexon (allein oder in Kombination verwendet) das Fortschreiten von COVID-19-Patienten verlangsamen können, die mit einer leichten Krankheit ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Zur Bewertung dieses Ergebnisses wird eine modifizierte Version der R&D Blueprint Ordinal Clinical Scale der Weltgesundheitsorganisation verwendet. Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, folgen dem unten beschriebenen Ereignisplan. Wenn die Patienten randomisiert dem Studienmedikament (nur Colchicin, nur Naltrexon oder sowohl Colchicin als auch Naltrexon) zugeteilt werden, nehmen sie das Medikament bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus (aber nicht länger als 28 Tage) ein.

Sammlung von grundlegenden Registrierungsinformationen

• Bewertung der Einschluss- und Ausschlusskriterien
• Einverständniserklärung, Randomisierung
• Demographie-Dokumentation von Patientenmerkmalen
• Anamnese – Dokumentation der Diagnosen zu Studienbeginn
• Dokumentation der Notwendigkeit einer zusätzlichen häuslichen Sauerstofftherapie zu Studienbeginn
• Ausschluss einer Schwangerschaft bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter Klinische Verlaufsüberwachung - Wird täglich bis zur Entlassung durchgeführt
• Sicherheitsbewertung und Berichterstattung – Überprüfung der Tabelle für UEs durch das Studienpersonal
• Begleitmedikationen – Überprüfung der zusätzlich zu den Studienmedikamenten im Krankenhaus eingenommenen Medikamente
• Wechselwirkungen zwischen neuen Arzneimitteln – Bewertung neuer/aktualisierter Medikamente zur Bestimmung des Risikos neuer Arzneimittelwechselwirkungen
• Dokumentation der Einnahmehäufigkeit von Colchicin (täglich/zweimal täglich, bei Änderung mit Begründung)
• Studienmedikamentenverabreichung – Für Interventionsarme: Dokumentation von Datum und Uhrzeit der Studienmedikamentenverabreichung
• Maximaler O2-Bedarf für ununterbrochene 12-Stunden-Perioden ab Krankenhausaufnahme
• Tmax – Maximale aufgezeichnete Temperatur, die der Patient während des Studientages erreichte
• Thoraxbildgebung (ja/nein) – Dokumentation, ob der Patient am Studientag eine SOC-Thoraxbildgebung erhalten hat
• EKG oder kontinuierliche Telemetrie (ja/nein) – Dokumentation, ob der Patient am Studientag ein SOC-EKG erhalten hat oder sich in kontinuierlicher Telemetrie befindet
• LMWH > 0,5 mg/kg/Dosis (nicht kumulative Tagesdosis) oder Heparin-Tropf? (ja/nein)-Bedarfsdokumentation für mehr als 0,5 mg/kg Gesamtdosis von niedermolekularem Heparin am Studientag
• Pflegegrad-Dokumentation des klinischen Skalenwertes; Krankenhauseinheit, in der der Patient behandelt wird
• Dauer des Krankenhausaufenthalts Mortalität - Dokumentation des Todes des Patienten zu jedem Zeitpunkt während des Krankenhausaufenthalts Laborüberwachung
• BNP (Natriuretisches Peptid vom Typ B) – Dokumentiert während des Krankenhausaufenthalts des Patienten gemäß SOC
• Blutbild mit Differentialblutbild – Dokumentiert während des Krankenhausaufenthalts des Patienten, wie gemäß SOC durchgeführt, wobei zusätzliche reine Forschungslabore nach Bedarf hinzugefügt werden
• C-reaktives Protein – Dokumentiert während des Krankenhausaufenthalts des Patienten, wie gemäß SOC durchgeführt, wobei bei Bedarf zusätzliche reine Forschungslabore hinzugefügt werden
• D-Dimer – Dokumentiert während des Krankenhausaufenthalts des Patienten gemäß SOC, wobei zusätzliche reine Forschungslabore nach Bedarf hinzugefügt werden
• Ferritin – Dokumentiert während des Krankenhausaufenthalts des Patienten gemäß SOC, wobei zusätzliche reine Forschungslabore nach Bedarf hinzugefügt werden
• Leberfunktionspanel – Dokumentiert während des Krankenhausaufenthalts des Patienten, wie gemäß SOC durchgeführt, mit ergänzenden reinen Forschungslabors, die nach Bedarf hinzugefügt werden
• Procalcitonin – Dokumentiert während des Krankenhausaufenthalts des Patienten gemäß SOC – Serumkreatinin (SCr) – Dokumentiert während des Krankenhausaufenthalts des Patienten gemäß SOC/nach Bedarf für die Forschung
• Troponin-Dokumentiert während des Krankenhausaufenthalts des Patienten gemäß SOC bis zur Entlassung

Dosierungsstrategie – Colchicin Patienten, die randomisiert einem Behandlungsarm mit Colchicin zugeteilt wurden, erhalten bis zu 28 Tage lang zweimal täglich 0,6 mg Colchicin. Am Tag der Aufnahme, sofern die erste Dosis vor 16:00 Uhr an diesem Tag verabreicht werden kann, sind die Patienten berechtigt, zwei Dosen zu erhalten; die zweite Dosis ist für 22:00 Uhr geplant. Bei Patienten mit gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) bei zweimal täglicher Gabe kann die Dosis auf 0,6 mg täglich reduziert werden. Die Dosierung wird zweimal täglich fortgesetzt, es sei denn, es gibt eine Änderung, die eine Dosisanpassung erfordert, oder ein Ausschlusskriterium ist erfüllt. Dosierungsabweichungen gegenüber dem Studienprotokoll sind zulässig, wenn dies für die Behandlung einer zusätzlichen Indikation medizinisch erforderlich ist (z. Colchicin bei viraler Perikarditis).

Renale Dosierung:

• CrCl* ≥50 ml/min: Colchicin 0,6 mg zweimal täglich
• CrCl* 30-49 ml/min: Colchicin 0,6 mg alle 24 Stunden
• CrCl* 11-29 ml/min**: Colchicin 0,6 mg alle 48 Stunden
• CrCl* ≤10 ml/min: Dosen werden angehalten

Arzneimittelwechselwirkungen: Um sicherzustellen, dass Patienten in Bezug auf verschriebene Medikamente ordnungsgemäß untersucht und als geeignet/nicht geeignet identifiziert werden, wird dieses Forschungsteam eine Gruppe von Studienapothekern und -ärzten (einschließlich des PI, Dr. Daniel Delaney, und eines Schmerzspezialisten, Dr. Joseph Johnson), der bei Bedarf für Fragen zu Medikamenten zur Verfügung steht, die ein Patient während oder vor seinem Krankenhausaufenthalt einnimmt und die eine Studienteilnahme ausschließen können oder nicht.