Kolkisiinin ja pieniannoksisen naltreksonin vaikutus COVID-19:ään (COLTREXONE)

Joulukuussa 2019 uusi koronavirus aiheutti joukon keuhkokuumetapauksia Kiinan Wuhanissa. Tunnistetulle virukselle nimettiin virallisesti vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) ja siihen liittyvä sairaus nimettiin koronavirustautiksi (COVID-19) (WHO). Kuukausien aikana sen löytämisen jälkeen SARS-CoV-2:n leviäminen on johtanut kymmeniin miljooniin tapauksiin maailmanlaajuisesti. Pelkästään Yhdysvalloissa on todettu yli 11,6 miljoonaa COVID-19-tapausta ja yli 340 000 kuolemantapausta raportoitu 31. joulukuuta 2020 mennessä (CDC-tapaukset Yhdysvalloissa). Huolimatta viimeaikaisesta ennaltaehkäisevän rokotteen saatavuudesta, aktiivisen infektion omaaville on olemassa rajoitetusti farmakoterapeuttisia hoitovaihtoehtoja, joista suurin osa on edelleen tutkittavana.

Yleisiä oireita lievää sairautta sairastavilla potilailla ovat kuume, haju- tai makuaistit, väsymys tai yskä. Vakavammat COVID-19-tapaukset voivat johtaa hypoksemiaan ja keuhkokuumeeseen. Vaikea/kriittinen COVID-19-keuhkokuume lisää yleensä kiertävien proinflammatoristen kemokiinien ja sytokiinien määrään verrattuna potilaisiin, joilla on lievempi sairaus. SARS-CoV-2-viruksella on erityisiä rakenteellisia komponentteja (esim. viroporiini E ja viroporiinit 3a ja 8A), joiden on osoitettu aktivoivan NLRP3-inflammasomeja, NLRP3:n on havaittu olevan tärkeä patofysiologinen komponentti ARDS:n kehittymisessä; ja inflammatorinen aktivoituminen ja myokardiaalinen sytokiinituotanto nähdään sydänlihasvaurion yhteydessä, mikä voi tarjota mekaanisen käsityksen SARS-CoV-2:n kyvystä aiheuttaa sydänkohtausta. Lisäksi neutrofiilien poikkeavan aktivoitumisen ja liiallisten neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen (NET) muodostumisen havaittiin liittyvän ARDS:ään ja äskettäin sen olevan vakavan/kriittisen COVID-19:n mahdollinen keskeinen syy.

Hoidot, jotka vaikuttavat neutrofiilien kerääntymiseen tulehduskohtiin ja hyperinflammatoriseen vasteeseen, voivat osoittautua hyödyllisiksi COVID-19-infektioihin liittyvien taudin etenemisen, haitallisten seurausten ja kuolleisuuden vähentämisessä. Aineita, joita tutkitaan tämän haitallisen isäntävasteen lieventämiseksi, ovat IL-6-reseptoriantagonistit. Kuitenkin niiden äärimmäiset kustannukset, niukka saatavuus ja suuri riski vakaville haittavaikutuksille siirtävät näiden injektoitavien aineiden käytön tapauksiin, jotka ovat jo edenneet vakavaksi sairaudeksi.

Kolkisiini on suun kautta otettava anti-inflammatorinen aine, joka on suhteellisen halpa, helposti saatavilla ja sitä on käytetty sukupolvien ajan. Se on hyväksytty kihdin ja Välimeren kuumeen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn, ja sitä käytetään myös monissa muissa tulehdustiloissa. Kolkisiini sitoutuu tubuliiniin aiheuttaen depolymerisaatiota, mikä häiritsee neutrofiilien kemotaksista, adheesiota ja mobilisaatiota tulehduskohtiin ja edistää superoksidin tuotannon vähenemistä; NLRP3-tulehdusproteiinikompleksin häiritsemisen kautta kolkisiini estää IL-1b:n, IL-6:n ja IL-18:n tuotantoa. Näillä tunnustetaan olevan tärkeä rooli akuutissa sepelvaltimotaudissa, perikardiitissa ja ARDS:ssä. Kolkisiinilla on myös anti-apoptoottinen vaikutus endoteelisoluihin, mikä voi tarjota hyötyä ekstravasaation, kapillaarivuodon ja siten ARDS:n etenemisen tai kehittymisen minimoinnissa. Lopuksi koronaviruksen replikaation, virionihiukkasten kokoonpanon ja sitä seuraavan eksosytoosin isäntäsolusta on osoitettu tukeutuvan sytoplasmisiin rakenneproteiineihin (mikrotubuluksiin) liikenteessä sen elinkaaren aikana. Mikrotubulusten liikennöinnin häiritseminen saattaa häiritä näitä keskeisiä viruksen replikaatiovaiheita, ja siksi mikrotubuluksia depolymeroivan aineen lisääminen voi auttaa hoitamaan koronavirusinfektiota viruksen vähentymisen kautta.

Kolkisiinin käyttöä COVID-19-sairaalaan joutuneilla potilailla on tutkittu useissa pienissä kontrolloimattomissa tapaussarjoissa ja vertailevissa kohorttitutkimuksissa sekä pienissä, satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Tulokset ovat tähän mennessä olleet yksimielisesti myönteisiä, vaikka niillä on huomattavia rajoituksia. Jotkut niistä suoritettiin paikallisten COVID-19-huippujen aikana, minkä seurauksena intubaatio- ja kuolleisuusaste todennäköisesti lisääntyi, ja siksi kolkisiinin hyödyt voidaan yliarvioida.

Naltreksonilla, joka tunnetaan parhaiten opioidiantagonistina tai alkoholiriippuvuuden hoitona, on myös immunomodulatorisia vaikutuksia. Tätä ominaisuutta nähdään yksinomaan pieninä annoksina, ja sitä käytetään kipuyhteisössä uutena tulehdusta ehkäisevänä aineena, jonka on osoitettu vähentävän oireiden vakavuutta fibromyalgiassa, Crohnin taudissa ja multippeliskleroosissa. Naltreksoni on raseeminen seos sekä L- että R-isomeeriä suhteessa 50:50 – teoriassa nämä isomeerit antavat sen toimia dualistisella tavalla, molemmat vahvistaen immuunijärjestelmää mutta rajoittaen liiallista immuunivastetta. L-isomeeri on Mu- ja Kappa-opioidireseptorin kilpaileva estäjä, mikä johtaa kohonneisiin endogeenisten endorfiinien ja enkefaliinien tasoihin, jotka puolestaan ​​toimivat immuunijärjestelmän vahvistajana. R-isomeeri salpaa maksullisen reseptorin ja moduloi T- ja B-solujen aktiivisuutta; alavirran vaikutukset rajoittavat tulehduksellisten sytokiinien, mukaan lukien IL-6, IL-12, TNF-alfa ja NF-KB, vapautumista. Vuonna 2017 tehty tutkimus osoitti sytokiinien merkittävän vähenemisen kahdeksan viikon hoidon jälkeen kahdeksalla naispotilaalla.

Vaikka alustavat LDN-tutkimukset osoittavat menestystä Crohnin taudissa, multippeliskleroosissa ja fibromyalgiassa, tarvitaan edelleen seurantatutkimuksia lopullisen hyödyn osoittamiseksi. Geneeristen lääkkeiden omistusarvon puute ilman teollisuuden tukea on estänyt laajaa käyttöönottoa ja FDA:n hyväksyntää. Näin ollen kliinistä tehoa koskevia tietoja LDN:stä on tulossa hitaasti. Samaan aikaan naltreksonin turvallisuusprofiili on vakiintunut ja erittäin hyvin siedetty alkoholinkäyttöhäiriöissä. Koska kyseessä on korkean riskin populaatio ja käytetty annos on huomattavasti suurempi (25-100 mg vs. 1-4,5 mg LDN:lle), on selvää, että LDN:llä pitäisi olla vähän tai ei ollenkaan toksisuutta. Maksan toimintaa on seurattava käytettäessä suurempia annoksia, ja lääkkeen käyttö tulee tarvittaessa lopettaa. Suurin osa LDN:n haittavaikutuksista on kuitenkin perustuslaillisia (päänsärky, huimaus, pahoinvointi jne.), eikä niissä ole elinvaurioita eikä näyttöä opportunistisista infektioista.

Kuten aiemmin todettiin, saatavilla olevat todisteet osoittavat, että liiallisella immuunivasteella "sytokiinimyrskyn" muodossa on keskeinen rooli COVID-19:n patofysiologiassa, mikä tarjoaa tämän prosessin mahdollisena lääkehoidon kohteena. LDN:n tunnetut immunomoduloivat vaikutukset viittaavat siihen, että tätä lääkettä voitaisiin käyttää vähentämään tätä liioiteltua immuunivastetta. Vaikka LDN:n tehoa tutkitaan COVID-19:ssä (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) yhdessä ravintolisän, metformiinin ja ketamiinin kanssa (vastaavasti), vain jälkimmäiseen tutkimukseen osallistuu tällä hetkellä, eikä mikään sisällä kolkisiinia.

Ehdotetussa tutkimuksessa selvitetään, voivatko kolkisiini ja naltreksoni (käytetään yksin tai yhdessä) hidastaa lievän sairauden vuoksi sairaalahoitoon joutuneiden COVID-19-potilaiden etenemistä. Tämän tuloksen arvioinnissa käytetään muutettua versiota Maailman terveysjärjestön T&K Blueprint Ordinal Clinical Scale -asteikosta. Tutkimukseen osallistuvat potilaat noudattavat alla kuvattua aikataulua. Jos potilaat satunnaistetaan saamaan tutkimuslääkettä (vain kolkisiinia, vain naltreksonia tai sekä kolkisiinia että naltreksonia), potilaat jatkavat lääkkeen ottamista sairaalasta kotiuttamiseen saakka (mutta enintään 28 päivää).

Perustason ilmoittautumistietojen kerääminen

• Sisällytys- ja poissulkemiskriteerien arviointi
• Tietoinen suostumus, satunnaistaminen
• Demografiset tiedot – potilasominaisuuksien dokumentointi
• Aiempi sairaushistoria - Diagnoosien dokumentointi lähtötilanteessa
• Dokumentaatio täydentävän kotihappihoidon tarpeesta lähtötilanteessa
• Raskauden poissulkeminen hedelmällisessä iässä olevilta naisilta Kliinisen kurssin seuranta - Tehdään päivittäin kotiutumiseen asti
• Turvallisuusarviointi ja raportointi – Tutkimushenkilöstön tekemä AE-kaavion tarkistus
• Samanaikaiset lääkkeet - Tutkimuslääkkeiden lisäksi sairaalassa otettujen lääkkeiden katsaus
• Uusien lääkkeiden väliset vuorovaikutukset – uusien/päivitettyjen lääkkeiden arviointi uusien lääkkeiden yhteisvaikutusten riskin määrittämiseksi
• Dokumentaatio kolkisiinin annostiheydestä (päivittäin/BID, perusteluineen, jos sitä muutetaan)
• Study Drug Administration - Interventiohaarat: Tutkimuslääkkeen antopäivämäärän ja -ajan dokumentaatio
• O2:n enimmäistarve jatkuvilla 12 tunnin jaksoilla sairaalaan ottamisesta alkaen
• Tmax - Tutkimuspäivän aikana saavutettu enimmäislämpö
• Rintakehän kuvantaminen (kyllä/ei) – dokumentaatio siitä, saiko potilas SOC-rintakuvan tutkimuspäivänä
• EKG tai jatkuva telemetria (kyllä/ei) – dokumentaatio siitä, onko potilas saanut SOC EKG:n vai onko hän jatkuvassa telemetriassa tutkimuspäivänä
• LMWH > 0,5 mg/kg/annos (ei kumulatiivinen päiväannos) vai hepariinitippaus? (kyllä/ei) - Asiakirjat yli 0,5 mg/kg:n tarpeesta pienimolekyylipainoisen hepariinin kokonaisannos tutkimuspäivänä
• Hoidon taso - Kliinisen asteikon pistemäärän dokumentointi; sairaalayksikkö, jonka kautta potilasta hoidetaan
• Sairaalahoidon kesto Kuolleisuus - Potilaan kuoleman dokumentointi milloin tahansa sairaalahoidon aikana. Laboratoriovalvonta
• BNP (B-tyypin natriureettinen peptidi) - dokumentoitu potilaan sairaalahoidon aikana SOC:n mukaisesti
• CBC erolla - dokumentoitu potilaan sairaalahoidon aikana SOC:n mukaisesti, ja vain tutkimuslaboratorioita lisätään tarvittaessa
• C-reaktiivinen proteiini - dokumentoitu potilaan sairaalahoidon aikana SOC:n mukaisesti, ja vain tutkimuslaboratorioita lisätään tarpeen mukaan
• D-dimeeri - Dokumentoitu potilaan sairaalahoidon aikana SOC:n mukaisesti, ja vain tutkimuslaboratorioita lisätään tarpeen mukaan
• Ferritiini-dokumentoitu potilaan sairaalahoidon aikana SOC:n mukaisesti, lisätty vain tutkimuslaboratorioita tarvittaessa
• Maksan toimintapaneeli - dokumentoitu potilaan sairaalahoidon aikana SOC:n mukaisesti, ja vain tutkimuslaboratorioita lisätään tarpeen mukaan
• Prokalsitoniini - Dokumentoitu potilaan sairaalahoidon aikana SOC:n mukaan - Seerumin kreatiniini (SCr) - Dokumentoitu potilaan sairaalahoidon aikana SOC:n mukaan / tarpeen mukaan tutkimukseen
• Troponiini - Dokumentoitu potilaan sairaalahoidon aikana SOC:n mukaisesti kotiuttamiseen saakka

Annostusstrategia – kolkisiini Potilaat, jotka on satunnaistettu kolkisiinia sisältävään hoitoryhmään, saavat kolkisiinia 0,6 mg kahdesti vuorokaudessa 28 päivän ajan. Ilmoittautumispäivänä potilaat voivat saada kaksi annosta edellyttäen, että ensimmäinen annos voidaan antaa ennen klo 16.00; toinen annos ajoitetaan klo 22.00. Potilaiden, joilla on maha-suolikanavan sivuvaikutuksia (pahoinvointia, oksentelua ja ripulia) kahdesti vuorokaudessa annettaessa, annosta voidaan pienentää 0,6 mg:aan vuorokaudessa. Annostelua jatketaan kahdesti vuorokaudessa, ellei annoksen muuttamista edellyttävä muutos tai poissulkemiskriteeri täyty. Tutkimussuunnitelman ylittävät annospoikkeamat sallitaan, jos se on lääketieteellisesti tarpeellista lisäaiheen (esim. kolkisiini virusperäiseen perikardiittiin).

Annostus munuaisten kautta:

• CrCl* ≥50 ml/min: kolkisiini 0,6 mg kahdesti päivässä
• CrCl* 30-49 ml/min: kolkisiini 0,6 mg 24 tunnin välein
• CrCl* 11-29 ml/min**: kolkisiini 0,6 mg 48 tunnin välein
• CrCl* ≤10 ml/min: annokset säilytetään

Lääkkeiden yhteisvaikutukset: Varmistaakseen, että potilaat seulotaan asianmukaisesti ja tunnistetaan kelvollisiksi/ei kelvollisiksi määrättyjen lääkkeiden suhteen, tämä tutkimusryhmä määrittelee ryhmän tutkimusfarmaseuteja ja lääkäreitä (mukaan lukien PI, tohtori Daniel Delaney ja kipuasiantuntija Dr. Joseph Johnson), joka on tarvittaessa käytettävissä vastaamaan kysymyksiin, jotka koskevat potilaan sairaalahoidon aikana tai sitä ennen käyttämiä lääkkeitä, jotka voivat estää tai olla estävät tutkimukseen osallistumisen.