Wpływ kolchicyny i naltreksonu w małej dawce na COVID-19 (COLTREXONE)

W grudniu 2019 r. nowy koronawirus spowodował grupę przypadków zapalenia płuc w Wuhan w Chinach. Zidentyfikowany wirus został oficjalnie nazwany koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2), a związana z nim choroba została nazwana chorobą koronawirusową (COVID-19) (WHO). W ciągu miesięcy od jego odkrycia rozprzestrzenianie się SARS-CoV-2 doprowadziło do dziesiątek milionów przypadków na całym świecie. W samych Stanach Zjednoczonych odnotowano ponad 11,6 miliona przypadków COVID-19, przy czym na dzień 31 grudnia 2020 r. zgłoszono ponad 340 000 przypisanych zgonów (CDC Cases in the US). Pomimo niedawnej dostępności szczepionki zapobiegawczej, istnieją ograniczone opcje leczenia farmakoterapeutycznego dla osób z aktywną infekcją, z których większość pozostaje w fazie badań.

Typowe objawy u pacjentów z łagodną postacią choroby to gorączka, zaburzenia węchu lub smaku, zmęczenie lub kaszel. Cięższe przypadki COVID-19 mogą prowadzić do hipoksemii i zapalenia płuc. W porównaniu z osobami z mniej poważną chorobą, ciężkie/krytyczne zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 generalnie powoduje wzrost krążących prozapalnych chemokin i cytokin. Wirus SARS-CoV-2 ma specyficzne komponenty strukturalne (m.in. wiroporyna E i wiroporyny 3a i 8A), które, jak wykazano, aktywują inflammasomy NLRP3 Stwierdzono, że NLRP3 jest głównym składnikiem patofizjologicznym w rozwoju ARDS; a aktywacja inflamasomu wraz z późniejszą produkcją cytokin jest obserwowana w przypadku uszkodzenia mięśnia sercowego, co może zapewnić mechanistyczny wgląd w zdolność SARS-CoV-2 do powodowania urazu serca. Ponadto stwierdzono, że nieprawidłowa aktywacja neutrofili i tworzenie nadmiernych zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofili (NET) jest związane z ARDS, a ostatnio jest potencjalną centralną przyczyną ciężkiego/krytycznego COVID-19.

Terapie, które wpływają na rekrutację neutrofili do miejsc zapalenia i odpowiedzi hiperzapalnej, mogą okazać się korzystne dla zmniejszenia progresji choroby, niepożądanych następstw i śmiertelności związanej z zakażeniami COVID-19. Czynniki badane w celu złagodzenia tej szkodliwej odpowiedzi gospodarza obejmują antagonistów receptora IL-6. Jednak ich ekstremalny koszt, ograniczona dostępność i wysokie ryzyko poważnych działań niepożądanych powodują, że stosowanie tych środków do wstrzykiwania sprowadza się do przypadków, które już przeszły do ​​​​krytycznej choroby.

Kolchicyna jest doustnym środkiem przeciwzapalnym, stosunkowo niedrogim, łatwo dostępnym i stosowanym od pokoleń. Zatwierdzony do leczenia i profilaktyki zaostrzeń dny moczanowej i gorączki śródziemnomorskiej, jest również stosowany w wielu innych stanach zapalnych. Kolchicyna wiąże się z tubuliną, powodując depolimeryzację, która zakłóca chemotaksję, adhezję i mobilizację neutrofili do miejsc zapalenia oraz przyczynia się do zmniejszenia produkcji nadtlenków; poprzez interferencję kompleksu białkowego inflamasomu NLRP3 kolchicyna hamuje wytwarzanie IL-1b, IL-6 i IL-18. Uważa się, że odgrywają one ważną rolę w ostrym zespole wieńcowym, zapaleniu osierdzia i ARDS. Kolchicyna ma również działanie przeciwapoptotyczne na komórki śródbłonka, co może przynosić korzyści w minimalizowaniu wynaczynienia, przecieku naczyń włosowatych, a tym samym progresji lub rozwoju ARDS. Wreszcie wykazano, że replikacja koronawirusa, składanie cząstek wirionu i późniejsza egzocytoza z komórki gospodarza polegają na cytoplazmatycznych białkach strukturalnych (mikrotubulach) do przemieszczania się podczas ich cyklu życiowego. Zakłócenie ruchu mikrotubul może potencjalnie zakłócać te kluczowe etapy replikacji wirusa, dlatego wprowadzenie czynnika depolimeryzującego mikrotubule może pomóc w leczeniu zakażenia koronawirusem poprzez zmniejszenie replikacji wirusa.

Stosowanie kolchicyny u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 badano w kilku małych niekontrolowanych seriach przypadków i porównawczych badaniach kohortowych, a także w małych, randomizowanych badaniach kontrolowanych. Dotychczasowe wyniki są jednogłośnie korzystne, choć mają istotne ograniczenia. Niektóre przeprowadzono podczas lokalnych wzrostów COVID-19, w wyniku czego prawdopodobnie zawyżyły się wskaźniki intubacji i śmiertelności, a zatem korzyści ze stosowania kolchicyny mogą być przeszacowane.

Najbardziej znany jako antagonista opioidów lub lek na uzależnienie od alkoholu, naltrekson ma również działanie immunomodulujące. Ta cecha, obserwowana wyłącznie w niskich dawkach, jest wykorzystywana przez społeczność cierpiącą z powodu bólu jako nowy środek przeciwzapalny, który, jak wykazano, zmniejsza nasilenie objawów fibromialgii, choroby Leśniowskiego-Crohna i stwardnienia rozsianego. Naltrekson jest mieszaniną racemiczną 50:50 zarówno izomerów L, jak i R - teoretycznie te izomery pozwalają mu działać w sposób dualistyczny, wzmacniając układ odpornościowy i jednocześnie ograniczając nadmierną odpowiedź immunologiczną. Izomer L jest konkurencyjnym inhibitorem receptorów opioidowych Mu i Kappa, co skutkuje podwyższonym poziomem endogennych endorfin i enkefalin, które z kolei działają jako wzmacniacz odporności. Izomer R blokuje receptor toll-podobny i moduluje aktywność limfocytów T i B; dalsze efekty ograniczają uwalnianie cytokin zapalnych, w tym IL-6, IL-12, TNF alfa i NF-KB. Badanie przeprowadzone w 2017 roku wykazało znaczną redukcję cytokin po ośmiu tygodniach terapii u ośmiu pacjentek.

Chociaż wstępne badania LDN wykazują skuteczność w chorobie Leśniowskiego-Crohna, stwardnieniu rozsianym i fibromialgii, nadal istnieje potrzeba dalszych badań w celu ustalenia ostatecznych dowodów korzyści. Brak wartości zastrzeżonej leku generycznego bez wsparcia przemysłu utrudnił jego powszechne przyjęcie i zatwierdzenie przez FDA. Tak więc powoli pojawiają się dane dotyczące skuteczności klinicznej LDN. Jednocześnie profil bezpieczeństwa naltreksonu jest dobrze ustalony i bardzo dobrze tolerowany w zaburzeniach związanych z używaniem alkoholu. Biorąc pod uwagę, że jest to populacja wysokiego ryzyka, a zastosowana dawka jest znacznie wyższa (25-100 mg w porównaniu z 1-4,5 mg dla LDN), zrozumiałe jest, że LDN powinien mieć niewielką lub żadną toksyczność. Podczas stosowania większych dawek należy monitorować czynność wątroby i w razie potrzeby odstawić lek. Jednak w przypadku LDN większość działań niepożądanych leku ma charakter konstytucyjny (bóle głowy, zawroty głowy, nudności itp.), bez uszkodzeń narządów końcowych i dowodów na infekcje oportunistyczne.

Jak wspomniano wcześniej, dostępne dowody wskazują, że nadmierna odpowiedź immunologiczna w postaci „burzy cytokinowej” odgrywa kluczową rolę w patofizjologii COVID-19, oferując ten proces jako możliwy cel terapii lekowej. Znane efekty immunomodulacyjne LDN sugerują, że lek ten mógłby być stosowany w celu zmniejszenia tej przesadnej odpowiedzi immunologicznej. Podczas gdy skuteczność LDN jest badana w COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) w połączeniu z suplementem diety, odpowiednio metforminą i ketaminą, obecnie rekrutuje się tylko to drugie badanie i żadne nie obejmuje kolchicyny.

Proponowane badanie ma na celu zbadanie, czy kolchicyna i naltrekson (stosowane samodzielnie lub w połączeniu) mogą spowolnić postęp pacjentów z COVID-19 hospitalizowanych z łagodną chorobą. Do oceny tego wyniku zostanie wykorzystana zmodyfikowana wersja Zwykłej Skali Klinicznej Planu Badań i Rozwoju opracowanej przez Światową Organizację Zdrowia. Pacjenci włączeni do badania będą postępować zgodnie z harmonogramem wydarzeń przedstawionym poniżej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej badany lek (tylko kolchicyna, tylko naltrekson lub kolchicyna i naltrekson) będą nadal przyjmować lek do wypisu ze szpitala (ale nie dłużej niż 28 dni).

Kolekcja podstawowych informacji o rejestracji

• Ocena kryteriów włączenia i wyłączenia
• Świadoma zgoda, randomizacja
• Demografia-Dokumentacja charakterystyki pacjenta
• Historia medyczna w przeszłości — dokumentacja rozpoznań na początku badania
• Dokumentacja potrzeby dodatkowej domowej tlenoterapii na początku badania
• Wykluczenie ciąży u uczestniczek w wieku rozrodczym. Monitorowanie przebiegu klinicznego - Wykonywane codziennie do wypisu
• Ocena bezpieczeństwa i raportowanie — przegląd wykresu zdarzeń niepożądanych przez personel badawczy
• Leki towarzyszące — przegląd leków przyjmowanych w szpitalu oprócz badanych leków
• Nowe interakcje międzylekowe — ocena nowych/zaktualizowanych leków w celu określenia ryzyka nowych interakcji lekowych
• Dokumentacja częstotliwości dawkowania kolchicyny (codziennie/BID, z uzasadnieniem w przypadku zmiany)
• Podawanie badanego leku — w grupach interwencyjnych: Dokumentacja daty i godziny podania badanego leku
• Maksymalne zapotrzebowanie na O2 w nieprzerwanych 12-godzinnych okresach, począwszy od przyjęcia do szpitala
• Tmax — maksymalna zarejestrowana temperatura, jaką pacjent osiągnął w ciągu dnia badania
• Obrazowanie klatki piersiowej (tak/nie) — Dokumentacja potwierdzająca, czy pacjent otrzymał obrazowanie klatki piersiowej SOC w dniu badania
• EKG lub ciągła telemetria (tak/nie) — Dokumentacja potwierdzająca, czy pacjent otrzymał EKG SOC lub czy jest na ciągłej telemetrii w dniu badania
• LMWH > 0,5 mg/kg/dawkę (nie skumulowaną dawkę dobową) czy kroplówkę z heparyną? (tak/nie) - Dokumentacja zapotrzebowania na więcej niż 0,5 mg/kg całkowitą dawkę heparyny drobnocząsteczkowej w dniu badania
• Poziom opieki - Dokumentacja wyniku skali klinicznej; jednostka szpitalna, w której pacjent jest leczony
• Długość hospitalizacji Śmiertelność - Dokumentacja zgonu pacjenta w dowolnym momencie pobytu w szpitalu Monitoring laboratoryjny
• BNP (peptyd natriuretyczny typu B) — udokumentowany podczas pobytu pacjenta w szpitalu zgodnie z SOC
• CBC z różnicowaniem — udokumentowane podczas pobytu pacjenta w szpitalu zgodnie z SOC z dodatkowymi laboratoriami badawczymi dodanymi w razie potrzeby
• Białko C-reaktywne — udokumentowane podczas pobytu pacjenta w szpitalu zgodnie z SOC z dodatkowymi laboratoriami badawczymi dodanymi w razie potrzeby
• D-dimer — udokumentowane podczas pobytu pacjenta w szpitalu zgodnie z SOC z dodatkowymi laboratoriami badawczymi dodanymi w razie potrzeby
• Ferrytyna — udokumentowana podczas pobytu pacjenta w szpitalu zgodnie z SOC z dodatkowymi laboratoriami badawczymi dodanymi w razie potrzeby
• Panel czynności wątroby — udokumentowany podczas pobytu pacjenta w szpitalu zgodnie z SOC z dodatkowymi laboratoriami badawczymi dodanymi w razie potrzeby
• Prokalcytonina — udokumentowana podczas pobytu pacjenta w szpitalu zgodnie z SOC — kreatynina w surowicy (SCr) — udokumentowana podczas pobytu pacjenta w szpitalu zgodnie z SOC/w razie potrzeby do badań
• Troponina — udokumentowana podczas pobytu pacjenta w szpitalu zgodnie z SOC aż do wypisu

Strategia dawkowania – kolchicyna Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia zawierającego kolchicynę będą otrzymywać kolchicynę w dawce 0,6 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie 28 dni. W dniu rejestracji, o ile pierwsza dawka może być podana przed godziną 16:00 tego dnia, pacjentom przysługują dwie dawki; druga dawka zostanie zaplanowana na godzinę 22:00. U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i biegunka) podczas dawkowania dwa razy na dobę, dawkę można zmniejszyć do 0,6 mg na dobę. Dawkowanie będzie kontynuowane dwa razy na dobę, chyba że nastąpi zmiana wymagająca dostosowania dawki lub zostanie spełnione kryterium wykluczenia. Odchylenia od dawkowania powyżej protokołu badania będą dozwolone, jeśli będą konieczne z medycznego punktu widzenia do leczenia dodatkowego wskazania (np. kolchicyna na wirusowe zapalenie osierdzia).

Dawkowanie nerkowe:

• CrCl* ≥50 ml/min: kolchicyna 0,6 mg dwa razy na dobę
• CrCl* 30-49 ml/min: kolchicyna 0,6 mg co 24 godziny
• CrCl* 11-29 ml/min**: kolchicyna 0,6 mg co 48 godzin
• CrCl* ≤10 ml/min: dawki zostaną wstrzymane

Interakcje leków: Aby upewnić się, że pacjenci są odpowiednio badani i identyfikowani jako kwalifikujący się/niekwalifikujący się w odniesieniu do przepisanych leków, ten zespół badawczy zidentyfikuje grupę farmaceutów i lekarzy prowadzących badanie (w tym PI, dr Daniela Delaneya i specjalistę od bólu, dr. Joseph Johnson), który będzie dostępny w razie potrzeby, aby odpowiedzieć na pytania dotyczące wszelkich leków przyjmowanych przez pacjenta w trakcie lub przed pobytem w szpitalu, które mogą, ale nie muszą wykluczać udziału w badaniu.