Impact van colchicine en laaggedoseerde naltrexon op COVID-19 (COLTREXONE)

In december 2019 veroorzaakte een nieuw coronavirus een cluster van gevallen van longontsteking in Wuhan, China. Het geïdentificeerde virus kreeg officieel de naam ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en de bijbehorende ziekte genaamd coronavirusziekte (COVID-19) (WHO). In de maanden na de ontdekking heeft de verspreiding van SARS-CoV-2 geleid tot tientallen miljoenen gevallen wereldwijd. Alleen al in de Verenigde Staten zijn er meer dan 11,6 miljoen gevallen van COVID-19 geweest, met meer dan 340.000 toegeschreven sterfgevallen per 31 december 2020 (CDC-gevallen in de VS). Ondanks de recente beschikbaarheid van een preventief vaccin, zijn er beperkte farmacotherapeutische behandelingsopties voor mensen met een actieve infectie, waarvan de meeste nog in onderzoek zijn.

Veel voorkomende symptomen bij patiënten met een milde ziekte zijn koorts, veranderde reuk- of smaakzintuigen, vermoeidheid of hoesten. Ernstigere gevallen van COVID-19 kunnen leiden tot hypoxemie en longontsteking. In vergelijking met mensen met een minder ernstige ziekte, resulteert ernstige/kritieke COVID-19-pneumonie over het algemeen in een toename van circulerende pro-inflammatoire chemokines en cytokines. Het SARS-CoV-2-virus heeft specifieke structurele componenten (bijv. viroporine E en viroporinen 3a en 8A) waarvan is aangetoond dat ze NLRP3-inflammasomen activeren NLRP3 bleek een belangrijke pathofysiologische component te zijn bij het ontwikkelen van ARDS; en ontstekingsactivatie samen met de daaropvolgende cytokineproductie wordt gezien bij myocardletsel, wat mechanistisch inzicht kan verschaffen in het vermogen van SARS-CoV-2 om hartinfarcten te veroorzaken. Bovendien bleken afwijkende activering van neutrofielen en vorming van overmatige neutrofielen extracellulaire vallen (NET's) geassocieerd te zijn met ARDS, en recentelijk de mogelijke centrale oorzaak van ernstige/kritieke COVID-19.

Behandelingen die de rekrutering van neutrofielen naar plaatsen van ontsteking en hyperinflammatoire respons beïnvloeden, kunnen gunstig zijn voor het verminderen van ziekteprogressie, nadelige gevolgen en mortaliteit geassocieerd met COVID-19-infecties. Middelen die worden onderzocht om deze nadelige gastheerrespons te verminderen, omvatten de IL-6-receptorantagonisten. Hun extreme kosten, schaarse beschikbaarheid en hoog risico op ernstige bijwerkingen delegeren het gebruik van deze injecteerbare middelen echter tot gevallen die al zijn geëvolueerd tot kritieke ziekte.

Colchicine is een oraal ontstekingsremmend middel dat relatief goedkoop is, gemakkelijk verkrijgbaar en al generaties lang wordt gebruikt. Goedgekeurd voor de behandeling en profylaxe van jichtaanvallen en mediterrane koorts, wordt het ook gebruikt bij een verscheidenheid aan andere ontstekingsaandoeningen. Colchicine bindt zich aan tubuline en veroorzaakt depolymerisatie, wat de chemotaxis, adhesie en mobilisatie van neutrofielen naar ontstekingsplaatsen verstoort, en draagt ​​bij aan een vermindering van de productie van superoxide; door interferentie van het NLRP3-inflammasoom-eiwitcomplex remt colchicine de productie van IL-1b, IL-6 en IL-18. Er wordt erkend dat deze een belangrijke rol spelen bij acuut coronair syndroom, pericarditis en ARDS. Colchicine heeft ook een anti-apoptotische werking op endotheelcellen, wat kan helpen bij het minimaliseren van extravasatie, capillaire lekkage en daarmee de progressie of ontwikkeling van ARDS. Ten slotte is aangetoond dat de replicatie van het coronavirus, de assemblage van viriondeeltjes en de daaropvolgende exocytose uit de gastheercel afhankelijk zijn van cytoplasmatische structurele eiwitten (microtubuli) voor de handel tijdens de levenscyclus. Het verstoren van de handel in microtubuli heeft het potentieel om deze belangrijke virale replicatiestappen te verstoren, en daarom kan de introductie van een depolymeriserend middel voor microtubuli helpen bij de behandeling van een coronavirusinfectie door verminderde virale replicatie.

Het gebruik van colchicine bij patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen, is onderzocht in verschillende kleine ongecontroleerde casusreeksen en vergelijkende cohortstudies, evenals in kleine, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. De resultaten zijn tot nu toe unaniem gunstig, hoewel ze aanzienlijke beperkingen hebben. Sommige werden uitgevoerd tijdens lokale COVID-19-pieken, waardoor de intubatie- en sterftecijfers waarschijnlijk te hoog waren, en daarom kunnen de voordelen van colchicine worden overschat.

Het meest bekend als een opioïde-antagonist, of een behandeling voor alcoholafhankelijkheid, heeft naltrexon ook immunomodulerende effecten. Uitsluitend gezien bij lage doses, wordt dit kenmerk in de pijngemeenschap gebruikt als een nieuw ontstekingsremmend middel waarvan is aangetoond dat het de ernst van de symptomen vermindert bij fibromyalgie, de ziekte van Crohn en multiple sclerose. Naltrexon is een 50:50 racemisch mengsel van zowel L- als R-isomeren - in theorie zorgen deze isomeren ervoor dat het op een dualistische manier werkt, waarbij beide het immuunsysteem stimuleren en tegelijkertijd een overmatige immuunrespons beperken. Het L-isomeer is een competitieve remmer van de Mu- en Kappa-opioïdereceptor, wat resulteert in verhoogde niveaus van endogene endorfines en enkefalines, die op hun beurt functioneren als een immuunversterker. De R-isomeer blokkeert de tolachtige receptor en moduleert de activiteit van T- en B-cellen; de stroomafwaartse effecten beperken de afgifte van inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, IL-12, TNF-alfa en NF-KB. Een studie in 2017 toonde een significante vermindering van cytokines aan na acht weken therapie bij acht vrouwelijke patiënten.

Hoewel voorlopige LDN-onderzoeken succes aantonen bij de ziekte van Crohn, multiple sclerose en fibromyalgie, is er nog steeds behoefte aan vervolgonderzoeken om definitief bewijs van voordeel vast te stellen. Het gebrek aan eigendomswaarde in een generieke medicatie zonder steun van de industrie heeft de wijdverbreide acceptatie en goedkeuring door de FDA belemmerd. Zo komen er langzaam gegevens over de klinische werkzaamheid op LDN. Tegelijkertijd is het veiligheidsprofiel van naltrexon goed ingeburgerd en wordt het zeer goed verdragen bij alcoholgebruiksstoornissen. Aangezien dit een risicopopulatie is en de gebruikte dosis aanzienlijk hoger is (25-100 mg versus 1-4,5 mg voor LDN), spreekt het voor zich dat LDN weinig tot geen toxiciteit zou moeten hebben. Bij hogere doses moet de leverfunctie worden gecontroleerd en indien nodig moet het geneesmiddel worden gestaakt. Bij LDN zijn de meeste bijwerkingen echter constitutioneel (hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid enz.), zonder schade aan eindorganen en zonder bewijs voor opportunistische infecties.

Zoals eerder geschetst, toont het beschikbare bewijs aan dat een buitensporige immuunrespons in de vorm van een "cytokinestorm" een sleutelrol speelt in de pathofysiologie van COVID-19, waardoor dit proces wordt aangeboden als een mogelijk doelwit voor medicamenteuze therapie. Bekende immunomodulerende effecten van LDN suggereren dat dit medicijn zou kunnen worden gebruikt om deze overdreven immuunrespons te verminderen. Terwijl de werkzaamheid van LDN wordt bestudeerd in COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) in combinatie met een voedingssupplement, metformine en ketamine (respectievelijk), rekruteert alleen de laatste proef op dit moment, en geen enkele omvat colchicine.

De voorgestelde studie zal onderzoeken of colchicine en naltrexon (alleen of in combinatie gebruikt) de progressie kunnen vertragen van COVID-19-patiënten die met een milde ziekte in het ziekenhuis zijn opgenomen. Een aangepaste versie van de R&D Blueprint Ordinal Clinical Scale van de Wereldgezondheidsorganisatie zal worden gebruikt om deze uitkomst te beoordelen. Patiënten die deelnemen aan de studie zullen het onderstaande schema van gebeurtenissen volgen. Indien gerandomiseerd om studiegeneesmiddel te krijgen (alleen colchicine, alleen naltrexon, of zowel colchicine als naltrexon), zullen patiënten de medicatie blijven innemen tot ontslag uit het ziekenhuis (maar niet langer dan 28 dagen).

Baseline Inschrijving Informatie verzamelen

• Beoordeling van in- en uitsluitingscriteria
• Geïnformeerde toestemming, randomisatie
• Demografie-Documentatie van patiëntkenmerken
• Medische geschiedenis in het verleden - Documentatie van diagnoses bij baseline
• Documentatie van de behoefte aan aanvullende zuurstoftherapie thuis bij baseline
• Zwangerschap uitsluiten voor vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd Klinische beloopscontrole - Dagelijks uitgevoerd tot ontslag
• Veiligheidsbeoordeling en rapportage - Beoordeling van de kaart voor AE's door studiepersoneel
• Gelijktijdige medicijnen - Beoordeling van medicijnen die in het ziekenhuis worden ingenomen naast de studiegeneesmiddelen
• Nieuwe geneesmiddel-geneesmiddelinteracties - Beoordeling van nieuwe/bijgewerkte medicijnen om het risico op nieuwe geneesmiddelinteracties te bepalen
• Documentatie van de doseringsfrequentie van colchicine (dagelijks/BID, met motivering indien gewijzigd)
• Toediening van studiegeneesmiddel - Voor interventionele armen: documentatie van datum en tijd van toediening van onderzoeksgeneesmiddel
• Maximale O2-behoefte voor aaneengesloten periodes van 12 uur vanaf ziekenhuisopname
• Tmax-Maximum geregistreerde temperatuur die de patiënt tijdens de studiedag bereikte
• Beeldvorming van de borst (ja/nee) - Documentatie of de patiënt op de onderzoeksdag de SOC-beeldvorming van de borst heeft gekregen
• ECG of continue telemetrie (ja/nee) - Documentatie of de patiënt een SOC ECG heeft ontvangen of continue telemetrie heeft op de onderzoeksdag
• LMWH > 0,5 mg/kg/dosis (geen cumulatieve dagelijkse dosis) of heparine-infuus? (ja/nee)-Documentatie van behoefte aan meer dan 0,5 mg/kg totale dosis laagmoleculaire heparine op de studiedag
• Zorgniveau-Documentatie van klinische schaalscore; ziekenhuisafdeling waar de patiënt wordt behandeld
• Duur van de ziekenhuisopname Sterfte-Documentatie van het overlijden van de patiënt op elk moment tijdens het verblijf in het ziekenhuis Laboratoriumbewaking
• BNP (B-Type Natriuretic Peptide) - Gedocumenteerd tijdens het ziekenhuisverblijf van de patiënt, zoals uitgevoerd volgens de SOC
• CBC met differentieel gedocumenteerd tijdens het ziekenhuisverblijf van de patiënt, zoals uitgevoerd volgens de SOC, met indien nodig aanvullende laboratoria voor alleen onderzoek toegevoegd
• C-reactief proteïne - Gedocumenteerd tijdens het ziekenhuisverblijf van de patiënt, zoals uitgevoerd volgens de SOC, met indien nodig aanvullende laboratoria voor alleen onderzoek toegevoegd
• D-dimeer-gedocumenteerd tijdens het verblijf van de patiënt in het ziekenhuis, zoals uitgevoerd volgens de SOC, met indien nodig aanvullende laboratoria voor alleen onderzoek toegevoegd
• Ferritin-gedocumenteerd tijdens het verblijf van de patiënt in het ziekenhuis, zoals uitgevoerd volgens de SOC, met indien nodig aanvullende laboratoria voor alleen onderzoek toegevoegd
• Leverfunctiepanel - Gedocumenteerd tijdens het ziekenhuisverblijf van de patiënt, zoals uitgevoerd volgens de SOC, met indien nodig aanvullende onderzoekslaboratoria toegevoegd
• Procalcitonine - Gedocumenteerd tijdens het ziekenhuisverblijf van de patiënt zoals uitgevoerd volgens de SOC -Serumcreatinine (SCr) - Gedocumenteerd tijdens het ziekenhuisverblijf van de patiënt zoals uitgevoerd volgens de SOC/indien nodig voor onderzoek
• Troponine-gedocumenteerd tijdens het ziekenhuisverblijf van de patiënt zoals uitgevoerd volgens de SOC tot aan ontslag

Doseringsstrategie - Colchicine Patiënten die gerandomiseerd zijn naar een colchicine-bevattende behandelingsarm zullen gedurende maximaal 28 dagen tweemaal daags 0,6 mg colchicine krijgen. Op de dag van inschrijving komen patiënten, op voorwaarde dat de eerste dosis vóór 16.00 uur die dag kan worden gegeven, in aanmerking voor twee doses; de tweede dosis wordt gepland om 22.00 uur. Bij patiënten die gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, braken en diarree) ervaren bij tweemaal daagse dosering, kan de dosis worden verlaagd tot 0,6 mg per dag. De dosering wordt tweemaal daags voortgezet, tenzij er een verandering is die een dosisaanpassing vereist of er aan een uitsluitingscriterium wordt voldaan. Doseringsafwijkingen boven het onderzoeksprotocol zijn toegestaan ​​indien medisch noodzakelijk voor de behandeling van een aanvullende indicatie (bijv. colchicine voor virale pericarditis).

Renale dosering:

• CrCl* ≥50 ml/min: colchicine 0,6 mg tweemaal daags
• CrCl* 30-49 ml/min: colchicine 0,6 mg elke 24 uur
• CrCl* 11-29 ml/min**: colchicine 0,6 mg elke 48 uur
• CrCl* ≤10 ml/min: doses worden vastgehouden

Geneesmiddelinteracties: om ervoor te zorgen dat patiënten correct worden gescreend en geïdentificeerd als in aanmerking komend/niet in aanmerking komend met betrekking tot voorgeschreven medicijnen, zal dit onderzoeksteam een ​​groep studieapothekers en artsen identificeren (waaronder de PI, Dr. Daniel Delaney, en een pijnspecialist, Dr. Joseph Johnson), die indien nodig beschikbaar zal zijn om vragen te beantwoorden over eventuele medicijnen die een patiënt tijdens of voorafgaand aan zijn verblijf in het ziekenhuis gebruikt en die al dan niet deelname aan het onderzoek in de weg staan.