Impact de la colchicine et de la naltrexone à faible dose sur le COVID-19 (COLTREXONE)

En décembre 2019, un nouveau coronavirus a provoqué un groupe de cas de pneumonie à Wuhan, en Chine. Le virus identifié a été officiellement nommé coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et la maladie associée nommée maladie à coronavirus (COVID-19) (OMS). Dans les mois qui ont suivi sa découverte, la propagation du SRAS-CoV-2 a entraîné des dizaines de millions de cas dans le monde. Aux États-Unis seulement, il y a eu plus de 11,6 millions de cas de COVID-19, avec plus de 340 000 décès attribués signalés au 31 décembre 2020 (cas CDC aux États-Unis). Malgré la disponibilité récente d'un vaccin préventif, il existe des options de traitement pharmacothérapeutique limitées pour les personnes atteintes d'une infection active, dont la majorité reste expérimentale.

Les symptômes courants chez les patients atteints d'une maladie bénigne comprennent la fièvre, une altération de l'odorat ou du goût, de la fatigue ou de la toux. Les cas plus graves de COVID-19 peuvent entraîner une hypoxémie et une pneumonie. Par rapport aux personnes atteintes d'une maladie moins grave, la pneumonie COVID-19 grave/critique entraîne généralement une augmentation des chimiokines et des cytokines pro-inflammatoires circulantes. Le virus SARS-CoV-2 a des composants structurels spécifiques (par ex. la viroporine E et les viroporines 3a et 8A) dont il a été démontré qu'elles activent les inflammasomes NLRP3. NLRP3 s'est avéré être un composant physiopathologique majeur dans le développement du SDRA ; et l'activation de l'inflammasome ainsi que la production ultérieure de cytokines sont observées avec une lésion myocardique, ce qui peut fournir un aperçu mécaniste de la capacité du SRAS-CoV-2 à provoquer une atteinte cardiaque. De plus, l'activation aberrante des neutrophiles et la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) excessifs se sont avérées être associées au SDRA, et récemment être la cause centrale potentielle de COVID-19 sévère/critique.

Les traitements qui influencent le recrutement des neutrophiles sur les sites d'inflammation et de réponse hyper-inflammatoire peuvent s'avérer bénéfiques pour réduire la progression de la maladie, les séquelles indésirables et la mortalité associées aux infections au COVID-19. Les agents à l'étude pour atténuer cette réponse néfaste de l'hôte comprennent les antagonistes des récepteurs de l'IL-6. Cependant, leur coût extrême, leur faible disponibilité et le risque élevé d'effets indésirables graves relèguent l'utilisation de ces agents injectables aux cas qui ont déjà évolué vers une maladie grave.

La colchicine est un agent anti-inflammatoire oral relativement peu coûteux, facilement disponible et utilisé depuis des générations. Approuvé pour le traitement et la prophylaxie des poussées de goutte et de la fièvre méditerranéenne, il est également utilisé dans une variété d'autres conditions inflammatoires. La colchicine se lie à la tubuline provoquant une dépolymérisation, qui interfère avec la chimiotaxie, l'adhésion et la mobilisation des neutrophiles aux sites d'inflammation, et contribue à la réduction de la production de superoxyde ; par interférence du complexe protéique inflammasome NLRP3, la colchicine inhibe la production d'IL-1b, IL-6 et IL-18. Ceux-ci sont reconnus comme jouant un rôle important dans le syndrome coronarien aigu, la péricardite et le SDRA. La colchicine a également une action anti-apoptotique sur les cellules endothéliales qui peut offrir un avantage en minimisant l'extravasation, la fuite capillaire et donc la progression ou le développement du SDRA. Enfin, il a été démontré que la réplication du coronavirus, l'assemblage des particules de virion et l'exocytose ultérieure de la cellule hôte reposent sur des protéines structurelles cytoplasmiques (microtubules) pour le trafic au cours de son cycle de vie. La perturbation du trafic de microtubules a le potentiel d'interférer avec ces étapes clés de la réplication virale, et donc l'introduction d'un agent de dépolymérisation des microtubules peut aider à traiter une infection à coronavirus en diminuant la réplication virale.

L'utilisation de la colchicine chez les patients hospitalisés avec COVID-19 a été étudiée dans plusieurs petites séries de cas non contrôlées et études de cohorte comparatives, ainsi que dans de petits essais contrôlés randomisés. Les résultats ont été unanimement favorables jusqu'à présent, même s'ils présentent des limites substantielles. Certaines ont été effectuées lors de poussées locales de COVID-19, les taux d'intubation et de mortalité ont probablement été gonflés en conséquence, et par conséquent, les avantages de la colchicine peuvent être surestimés.

Plus connue comme antagoniste des opioïdes ou traitement de la dépendance à l'alcool, la naltrexone possède également des effets immunomodulateurs. Vu exclusivement à faibles doses, cet attribut est utilisé dans la communauté de la douleur en tant que nouvel agent anti-inflammatoire dont il a été démontré qu'il réduit la gravité des symptômes de la fibromyalgie, de la maladie de Crohn et de la sclérose en plaques. La naltrexone est un mélange racémique 50/50 d'isomères L et R - en théorie, ces isomères lui permettent d'agir de manière dualiste, à la fois en stimulant le système immunitaire tout en limitant une réponse immunitaire excessive. L'isomère L est un inhibiteur compétitif des récepteurs opioïdes Mu et Kappa, entraînant des niveaux élevés d'endorphines et d'enképhalines endogènes, qui à leur tour agissent comme un activateur immunitaire. L'isomère R bloque le récepteur Toll et module l'activité des lymphocytes T et B ; les effets en aval limitent la libération de cytokines inflammatoires, notamment l'IL-6, l'IL-12, le TNF alpha et le NF-KB. Une étude réalisée en 2017 a démontré une réduction significative des cytokines après huit semaines de traitement chez huit patientes.

Alors que les études préliminaires de LDN démontrent le succès dans la maladie de Crohn, la sclérose en plaques et la fibromyalgie, des essais de suivi sont toujours nécessaires pour établir des preuves définitives des avantages. Le manque de valeur exclusive d'un médicament générique sans le soutien de l'industrie a entravé l'adoption généralisée et l'approbation de la FDA. Ainsi, les données d'efficacité clinique arrivent lentement sur la LDN. Parallèlement, le profil de sécurité de la naltrexone est bien établi et très bien toléré dans les troubles liés à l'usage d'alcool. Considérant qu'il s'agit d'une population à haut risque et que la dose utilisée est nettement plus élevée (25-100 mg contre 1-4,5 mg pour le LDN), il va de soi que le LDN devrait avoir peu ou pas de toxicité. La fonction hépatique doit être surveillée à des doses plus élevées et le médicament doit être arrêté si nécessaire. Cependant, avec la LDN, la majorité des effets indésirables des médicaments sont constitutionnels (maux de tête, étourdissements, nausées, etc.), sans lésion des organes cibles et sans preuve d'infections opportunistes.

Comme indiqué précédemment, les preuves disponibles démontrent qu'une réponse immunitaire excessive sous la forme d'une «tempête de cytokines» joue un rôle clé dans la physiopathologie du COVID-19, offrant ce processus comme cible possible pour la pharmacothérapie. Les effets immunomodulateurs connus de la LDN suggèrent que ce médicament pourrait être utilisé pour réduire cette réponse immunitaire exagérée. Alors que l'efficacité de la LDN est étudiée dans le COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) en association avec un supplément nutritionnel, la metformine et la kétamine (respectivement), seul ce dernier essai recrute actuellement, et aucun n'inclut la colchicine.

L'étude proposée examinera si oui ou non la colchicine et la naltrexone (utilisées seules ou en combinaison) peuvent ralentir la progression des patients COVID-19 hospitalisés pour une maladie bénigne. Une version modifiée de l'échelle clinique ordinale R&D Blueprint de l'Organisation mondiale de la santé sera utilisée pour évaluer ce résultat. Les patients inscrits à l'étude suivront le calendrier des événements décrit ci-dessous. S'ils sont randomisés pour recevoir le médicament à l'étude (colchicine uniquement, naltrexone uniquement, ou à la fois colchicine et naltrexone), les patients continueront à prendre le médicament jusqu'à leur sortie de l'hôpital (mais pas plus de 28 jours).

Collecte d'informations sur l'inscription de base

• Évaluation des critères d'inclusion et d'exclusion
• Consentement éclairé, randomisation
• Démographie-Documentation des caractéristiques des patients
• Antécédents médicaux - Documentation des diagnostics au départ
• Documentation du besoin d'oxygénothérapie à domicile supplémentaire au départ
• Exclure la possibilité d'une grossesse pour les participantes en âge de procréer Surveillance du cours clinique - Effectuée quotidiennement jusqu'à la sortie
• Évaluation de la sécurité et rapports - Examen du tableau des EI par le personnel de l'étude
• Médicaments concomitants - Examen des médicaments pris à l'hôpital en plus des médicaments à l'étude
• Nouvelles interactions médicament-médicament - Évaluation des médicaments nouveaux/mis à jour pour déterminer le risque de nouvelles interactions médicamenteuses
• Documentation de la fréquence des doses de colchicine (quotidienne/BID, avec justification en cas de modification)
• Administration du médicament à l'étude - Pour les bras interventionnels : documentation de la date et de l'heure de l'administration du médicament à l'étude
• Besoins maximaux en O2 pour des périodes continues de 12 heures commençant à l'admission à l'hôpital
• Tmax-Température maximale enregistrée atteinte par le patient au cours de la journée d'étude
• Imagerie thoracique (oui/non) -Documentation indiquant si le patient a reçu une imagerie thoracique SOC le jour de l'étude
• ECG ou télémétrie continue (oui/non) -Documentation indiquant si le patient a reçu un ECG SOC ou est en télémétrie continue le jour de l'étude
• HBPM > 0,5 mg/kg/dose (pas de dose quotidienne cumulée) ou goutte à goutte d'héparine ? (oui/non)-Documentation du besoin de plus de 0,5 mg/kg dose totale d'héparine de bas poids moléculaire le jour de l'étude
• Niveau de soins-Documentation du score de l'échelle clinique ; unité hospitalière par laquelle le patient est traité
• Durée de l'hospitalisation Mortalité - Documentation du décès du patient à tout moment pendant le séjour à l'hôpital Surveillance en laboratoire
• BNP (peptide natriurétique de type B) -Documenté pendant le séjour à l'hôpital du patient, tel qu'exécuté par SOC
• CBC avec différentiel-Documenté pendant le séjour à l'hôpital du patient tel qu'effectué par SOC avec des laboratoires supplémentaires de recherche uniquement ajoutés au besoin
• Protéine C-réactive - Documentée pendant le séjour à l'hôpital du patient conformément à la SOC avec des laboratoires de recherche supplémentaires ajoutés au besoin
• D-dimères-Documenté pendant le séjour à l'hôpital du patient tel qu'exécuté par SOC avec des laboratoires supplémentaires de recherche uniquement ajoutés au besoin
• Ferritine-Documentée pendant le séjour à l'hôpital du patient conformément à la SOC avec des laboratoires de recherche supplémentaires ajoutés au besoin
• Panel de la fonction hépatique - Documenté pendant le séjour à l'hôpital du patient tel qu'il est effectué par SOC avec des laboratoires de recherche supplémentaires ajoutés au besoin
• Procalcitonine-Documentée pendant le séjour à l'hôpital du patient selon la SOC -Créatinine sérique (SCr)-Documentée pendant le séjour à l'hôpital du patient selon la SOC/au besoin pour la recherche
• Troponine-Documenté pendant le séjour à l'hôpital du patient tel qu'exécuté par SOC jusqu'à la sortie

Stratégie de dosage - Colchicine Les patients randomisés dans un bras de traitement contenant de la colchicine recevront de la colchicine 0,6 mg deux fois par jour pendant 28 jours maximum. Le jour de l'inscription, à condition que la première dose puisse être administrée avant 16h00 ce jour-là, les patients sont éligibles pour recevoir deux doses ; la deuxième dose sera prévue pour 22h00. Les patients souffrant d'effets secondaires gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhée) lors d'une administration deux fois par jour peuvent voir la dose réduite à 0,6 mg par jour. Le dosage se poursuivra deux fois par jour à moins qu'il y ait un changement qui nécessite un ajustement de la dose ou qu'un critère d'exclusion soit rempli. Les écarts de dosage au-dessus du protocole d'étude seront autorisés s'ils sont médicalement nécessaires pour le traitement d'une indication supplémentaire (par ex. colchicine pour la péricardite virale).

Dosage rénal :

• ClCr* ≥50 mL/min : colchicine 0,6 mg deux fois par jour
• ClCr* 30-49 mL/min : colchicine 0,6 mg toutes les 24 heures
• ClCr* 11-29 mL/min** : colchicine 0,6 mg toutes les 48 heures
• ClCr* ≤10 mL/min : les doses seront maintenues

Interactions médicamenteuses : Pour s'assurer que les patients sont correctement sélectionnés et identifiés comme éligibles/inéligibles en ce qui concerne les médicaments prescrits, cette équipe de recherche identifiera un groupe de pharmaciens et de médecins à l'étude (y compris le PI, le Dr Daniel Delaney, et un spécialiste de la douleur, le Dr. Joseph Johnson), qui sera disponible au besoin pour répondre aux questions concernant les médicaments qu'un patient prend pendant ou avant son séjour à l'hôpital et qui peuvent ou non empêcher la participation à l'étude.